氨基糖苷类抗生素不良反应

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1、 专 题 辅 导 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 不 良 反 应胡 华 成 刘 丽 诗氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 系 指 分 子 结 构 中 含 有 1 个 氨基 醇 环 和 1 个 或 多 个 氨 基 糖 分 子 ,由 配 糖 键 相 联 接的 一 类 药 物 。 自 20 世 纪 40 年 代 问 世 以 来 ,这 类 抗生 素 由 于 对 多 数 需 氧 革 兰 阴 性 杆 菌 、 金 黄 色 葡 萄 球菌 以 及 结 核 分 支 杆 菌 有 较 强 的 抗 菌 活 性 ,价 格 便 宜 ,故 在 肺 部 感 染 中 一 直 占 有 较 重 要 的 地 位 。 但 是 ,它们 存 在

2、 剂 量 依 赖 性 的 毒 性 反 应 ,近 年 来 在 临 床 应 用中 受 到 一 定 的 限 制 。 然 而 ,对 于 一 些 严 重 感 染 及 特殊 感 染 (如 结 核 病 ) ,氨 基 糖 苷 类 药 物 仍 是 首 选 。 本文 重 点 介 绍 一 下 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 的 不 良 反 应 及 其防 治 。一 、 氨 基 糖 苷 类 药 物 的 分 类氨 基 糖 苷 类 药 物 按 其 来 源 可 分 为 : (1)由 链 霉 菌属 的 培 养 滤 液 中 提 取 者 :如 链 霉 素 、 新 霉 素 、 卡 那 霉素 、 妥 布 霉 素 等 。 (2)由 小

3、单 孢 菌 属 的 培 养 滤 液 中 提取 者 :如 庆 大 霉 素 、 西 索 米 星 等 。 (3)半 合 成 抗 生 素 :如 阿 米 卡 星 、 奈 替 米 星 (乙 基 西 索 米 星 ) 等 。 有 研 究认 为 ,它 们 对 30s 亚 基 的 高 亲 和 性 最 终 导 致 了 不 可逆 的 结 合 ,从 而 造 成 读 码 错 误 ,抑 制 细 菌 蛋 白 合 成 ;也 有 研 究 认 为 该 类 抗 生 素 与 核 糖 体 的 结 合 会 加 快 其细 菌 内 的 转 运 ,从 而 导 致 膜 完 整 性 破 裂 、 通 透 性 丧失 ,最 终 死 亡 。二 、 氨 基

4、糖 苷 类 药 物 的 体 内 代 谢 过 程氨 基 糖 苷 类 药 物 是 浓 度 依 赖 性 杀 菌 剂 ,其 治 疗剂 量 和 毒 性 剂 量 较 接 近 ,与 其 体 内 代 谢 过 程 有 一 定关 系 。 此 类 药 物 呈 碱 性 ,溶 于 水 ,胃 肠 道 不 吸 收 ,肌肉 注 射 吸 收 迅 速 且 完 全 ,于 30 90 min 达 峰 浓 度 。严 重 感 染 患 者 常 采 用 静 脉 内 给 药 ,其 血 药 浓 度 高 低随 治 疗 剂 量 而 不 同 ,一 般 静 滴 20 30 min 后 血 浆 浓度 与 肌 肉 注 射 所 达 的 血 浓 度 相 同 。

5、 氨 基 糖 苷 类 与 血浆 蛋 白 结 合 率 很 低 ,主 要 分 布 在 细 胞 外 液 ,因 其 极 性强 ,不 易 透 过 生 物 膜 ,故 在 人 体 组 织 的 细 胞 内 含 量 极低 。 但 肾 皮 质 部 近 端 肾 小 管 细 胞 由 于 特 殊 的 转 运 机制 ,氨 基 糖 苷 类 药 物 浓 度 可 以 远 远 超 过 血 浆 或 组 织间 液 的 水 平 。 氨 基 糖 苷 类 可 进 入 内 耳 外 淋 巴 液 ,动作 者 单 位 :215004 苏 州 大 学 附 属 第 二 医 院 呼 吸 科物 实 验 表 明 其 在 内 耳 外 淋 巴 液 中 的 浓

6、度 增 高 较 血 浓度 慢 ,当 血 药 浓 度 迅 速 下 降 时 ,内 耳 外 淋 巴 液 中 药 物浓 度 仍 可 缓 慢 增 高 ,浓 度 高 低 与 剂 量 成 正 比 ,半 衰 期可 为 10 12 h ,无 尿 时 内 耳 外 淋 巴 液 中 的 浓 度 与 半衰 期 可 明 显 增 加 。 内 耳 外 淋 巴 液 中 药 物 的 高 浓 度 与蓄 积 性 是 引 起 耳 毒 性 的 主 要 原 因 。三 、 氨 基 糖 苷 类 药 物 的 不 良 反 应1.神 经 肌 肉 阻 滞 :各 种 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 均 可导 致 临 床 上 出 现 神 经 肌 肉 麻

7、痹 。 这 一 现 象 虽 少 见 ,但 是 有 潜 在 的 危 险 性 。 氨 基 糖 苷 类 产 生 神 经 肌 肉 阻滞 的 机 制 是 由 于 药 物 抑 制 突 触 前 的 乙 酰 胆 碱 (Ach) ,释 放 与 阻 断 突 触 后 Ach 受 体 所 致 。 突 触 前 的 抑 制 作用 与 氨 基 糖 苷 类 能 抑 制 该 部 位 钙 离 子 进 入 神 经 轴 索的 突 触 前 区 参 与 Ach 释 放 过 程 有 关 。 新 霉 素 与 妥 布霉 素 对 突 触 前 膜 的 作 用 比 链 霉 素 更 强 。 神 经 肌 肉 阻滞 作 用 的 临 床 表 现 为 口 周

8、 和 手 足 麻 木 ,严 重 者 伴 头晕 、 头 后 部 麻 木 ,舌 颤 ,甚 至 全 身 发 抖 。 大 剂 量 氨 基糖 苷 类 药 物 快 速 静 注 时 ,可 发 生 眼 睑 下 垂 、 复 视 、 咀嚼 肌 和 四 肢 无 力 、 反 射 减 退 ,严 重 者 可 导 致 肌 肉 麻 痹而 危 及 生 命 ,若 同 时 应 用 肌 松 弛 药 、 全 身 麻 醉 药 ,或在 重 症 肌 无 力 、 肾 功 能 不 全 的 患 者 尤 易 发 生 。2. 耳 毒 性 :各 种 氨 基 糖 苷 类 药 物 均 可 发 生 ,但 不同 药 物 对 第 对 颅 神 经 选 择 性 损

9、害 部 位 有 所 不 同 ,见 表 1。 若 主 要 影 响 耳 蜗 神 经 功 能 时 ,可 出 现 耳 胀满 感 、 头 晕 、 耳 鸣 或 暂 时 性 听 力 障 碍 ,特 别 是 调 频 功能 减 退 ,严 重 者 可 致 耳 聋 ;主 要 影 响 前 庭 功 能 时 ,可出 现 平 衡 失 调 、 眩 晕 、 恶 心 、 呕 吐 、 眼 球 震 颤 。 但 有 时二 者 功 能 损 害 兼 有 。 必 须 指 出 ,耳 毒 性 的 许 多 自 觉症 状 并 不 明 显 ,但 经 仪 器 检 测 显 示 有 前 庭 功 能 或 听力 损 害 的 “ 亚 临 床 耳 毒 性 反 应 ”

10、 的 发 生 率 则 为 10 % 20 % ,最 先 影 响 为 高 频 听 力 ,随 后 逐 渐 波 及 低 频 部分 。 本 类 药 物 可 通 过 血 胎 屏 障 ,可 造 成 胎 儿 第 对颅 神 经 损 害 ,造 成 先 天 性 耳 功 能 障 碍 。3.肾 毒 性 :患 者 应 用 氨 基 糖 苷 类 药 物 数 天 之 后有 6 % 26 %发 生 可 逆 性 轻 度 肾 损 害 。 此 类 药 物 主要 经 肾 排 泄 并 在 肾 (尤 其 是 皮 质 部 ) 蓄 积 ,为 血 浓 度的 10 50 倍 ,主 要 损 害 近 曲 小 管 上 皮 细 胞 ,中 等 剂3医 师

11、进 修 杂 志 2005 年 11 月 第 28 卷 第 11 期 上 半 月 版 J Postgrad Med ,November 2005 ,Vol. 28 ,No. 11A量 使 近 曲 小 管 上 皮 细 胞 肿 胀 ,大 剂 量 时 产 生 急 性 坏死 ;易 引 起 间 质 性 肾 炎 ,但 不 影 响 肾 小 球 。 其 机 制 为药 物 被 重 吸 收 进 入 近 曲 小 管 上 皮 细 胞 ,由 细 胞 膜 的吞 饮 作 用 进 入 细 胞 质 的 空 泡 ,并 与 溶 酶 体 融 合 ,在 溶酶 体 内 形 成 髓 样 小 体 ,溶 酶 体 肿 胀 破 裂 后 ,药 物 再

12、 进入 其 他 细 胞 器 ,最 后 导 致 细 胞 死 亡 。 临 床 化 验 可 见蛋 白 尿 、 管 形 尿 、 尿 中 红 细 胞 、 肾 小 球 滤 过 减 少 ,严 重者 可 发 生 氮 质 血 症 及 无 尿 等 。 以 上 表 现 多 为 可 逆 性变 化 ,一 旦 停 药 可 渐 恢 复 。 不 同 品 种 药 物 的 肾 毒 性与 其 在 皮 质 中 的 蓄 积 量 成 正 比 ,庆 大 霉 素 、 卡 那 霉素 、 阿 米 卡 星 、 奈 替 米 星 均 相 似 ,妥 布 霉 素 较 低 。 近期 用 过 氨 基 糖 苷 类 者 、 年 老 、 严 重 水 与 电 解 质

13、 失 衡 、剂 量 过 高 以 及 与 其 他 肾 毒 性 药 物 如 呋 塞 米 、 多 黏 菌素 、 两 性 霉 素 B 等 合 用 时 容 易 发 生 肾 功 能 损 害 。表 1 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 的 耳 毒 性 比 较 1 抗 生 素 耳 蜗 毒 性 前 庭 毒 性链 霉 素庆 大 霉 素卡 那 霉 素妥 布 霉 素丁 胺 卡 那 霉 素新 霉 素+ + + + + + + + + + + + +0+4. 过 敏 反 应 :氨 基 糖 苷 类 有 时 可 引 起 皮 疹 、 药 物热 、 荨 麻 疹 、 血 管 神 经 性 水 肿 、 粒 细 胞 减 少 以 及 过 敏

14、性 休 克 。 其 中 链 霉 素 过 敏 反 应 发 生 率 较 高 ,尤 其 是过 敏 性 休 克 的 发 生 率 高 ,虽 较 青 霉 素 低 ,但 病 死 率 却非 常 高 ,应 予 注 意 。5. 二 重 感 染 :庆 大 霉 素 、 卡 那 霉 素 、 阿 米 卡 星 等 ,由 于 用 药 时 间 过 长 ,可 产 生 耐 药 性 并 可 酿 成 二 重感 染 。6.其 他 :氨 基 糖 苷 类 大 剂 量 使 用 或 静 脉 快 速 滴注 时 ,可 引 起 呼 吸 肌 麻 痹 ,造 成 呼 吸 抑 制 或 暂 停 。 此外 ,有 部 分 氨 基 糖 苷 类 药 物 可 引 起 肝

15、 损 害 ,转 氨 酶 升高 ,表 现 为 食 欲 下 降 、 恶 心 、 呕 吐 ,少 数 还 出 现 黄 疸 ,一 旦 停 药 很 快 恢 复 正 常 ;也 可 引 起 多 发 性 周 围 神 经炎 ,但 较 少 见 。四 、 氨 基 糖 苷 类 药 物 毒 性 的 防 治1.禁 用 或 慎 用 人 群 :因 本 类 药 物 可 通 过 血 胎 屏障 ,对 胎 儿 有 耳 毒 性 作 用 ,所 以 孕 妇 慎 用 或 不 用 ;新生 儿 、 早 产 儿 、 老 年 人 也 应 慎 用 或 避 免 使 用 ;此 外 ,上海 对 1168 例 聋 哑 儿 童 的 调 查 结 果 表 明 ,有

16、79. 1 %的患 者 在 1 4 岁 时 用 过 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 ,应 引 起 重视 ;有 遗 传 缺 陷 的 患 者 (12s rRNA 位 点 A G点 突变 ) ,禁 用 氨 基 糖 苷 类 药 物 。2. 选 择 低 毒 性 抗 生 素 :据 报 道 ,氨 基 糖 苷 类 抗 生素 耳 毒 性 与 该 药 分 子 结 构 中 氨 基 数 目 有 关 ,氨 基 数目 越 多 则 毒 性 越 大 ,如 新 霉 素 、 西 索 米 星 和 奈 替 米星 ,因 其 分 子 中 分 别 有 6、 4、 3 个 氨 基 ,耳 毒 性 依 次 由大 到 小 2 。 利 用 这 些 规 律 ,可 避 免 临 床 选 药 的 盲目 性 。3.给 药 方 法 的 影 响 :有 研 究 表 明 氨 基 糖 苷 类 1日 1 次 给 药 所 引 起 的 副 作 用 低 于 1 日 多 次 给 药 或 持续 静 脉 给 药 ,对 肾 皮 质 的 药 物 蓄 积 量 也 最 低 。 但 因氨 基 糖 苷