新药的发现课件

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1、,新药的发现,北京大学药学院,新 药 的 发 现 北 京 大 学 药 学 院 李 长 龄,新药的发现,北京大学药学院,药物预防、治疗、诊断疾病的各种物质 药物的起源“神农尝百草，一日而遇七十毒” 古代药物：植物、动物、矿物生药汤剂、酒剂、 散剂、膏剂 酊剂、醑剂、 浸膏 18世纪中期，开始用动物实验对药物进行毒性测试。 19世纪后期，化学工业发展，为新药研究奠定基础。,一、新药及其分类,新药的发现,北京大学药学院,20世纪40-60年代是新药研究的黄金时代。 40年代：青霉素、链霉素、磺胺 50年代：利血平，奋乃静 60年代：维拉帕米、山莨菪碱、胺碘酮 60年代后期：-受体阻滞剂 70年代以末

2、：新药开发速度减慢,(一）新药研究概况,新药的发现,北京大学药学院,世界新药研发（上市）速度： 60年代 844个 70年代 665个 80年代 518个 90年代 约400个,世界新药研发（上市）速度：,新药的发现,北京大学药学院,世界新药类别分布 抗感染药 20.78% 心血管药 18.83% 抗肿瘤药 13.96% 神经精神药 10.39%,世界新药类别分布,新药的发现,北京大学药学院,50余年来，研发原料药物2000种，制剂约5000种 新药类别分布：抗感染药 23.63% 心血管药 11.91% 解热镇痛药 10.79%,国内新药研究,新药的发现,北京大学药学院,1985 卫生部制定

3、发布“新药审批办法” 1999 国家药监局（SDA）分布重新修订 “新药审批办法” 2002 SDA“药品注册管理办法”（试行）,科学、规范的新药研究,新药的发现,北京大学药学院,1999： 新药系指我国未生产过的药品，已生产的药品改变剂型，改变给药途径，增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理. 2002：新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。已上市药品改变剂型，改变给药途径的，按照新药管理。,（二）新药分类,新药的发现,北京大学药学院,1、未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有 效成份及其制剂。 2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等 药用物质制成的制剂。

4、 3、中药材的代用品。 4、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的 制剂。 5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的 有效部位制成的制剂。,中药、天然药物注册分类,新药的发现,北京大学药学院,6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复 方制剂。 7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注 射剂。 8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。 9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂 10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂 11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。,中药、天然药物注册分类,新药的发现,北京大学药学院,1、未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得

5、的原料药及 其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有 效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的 光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份 的药物。 （5）新的复方制剂； 2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。,化学药品注册分类,新药的发现,北京大学药学院,3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的原料药及其制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂 （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属 元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5、改

6、变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途 径的制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。,化学药品注册分类,新药的发现,北京大学药学院,二、新药药价一般程序,期, 期, 期, 期,新药的发现,北京大学药学院,1、定向筛选：设计某一特定的疾病模型或观察指标， 有目的、有针对性的对大量样品进行广泛的活性筛 选，以供进一步研究。 2、一药多筛：建立模拟人类疾病的动物实验模型，即 筛选系统，对每样品进行系统筛选。 3、药效关系研究：化学结构相似或立体结构相似的化 合物，可能具有相似或相反的生物活性。 （图1-1，1-2）,三、发现新药的途径,图1-1 主要的血管紧张素转化酶抑制剂的化学结构,图1

7、-2 主要二氢吡啶类钙拮抗剂的化学结构,新药的发现,北京大学药学院,三、发现新药的途径,4、新方法、新技术：评价生物活性的新方法、 新技术，对于发现新的活性物质致关重要。 5、偶然发现,新药的发现,北京大学药学院,1、受试样品 2、实验动物 3、实验方法： 体外实验：分子水平 细胞水平 组织、器官水平 整体动物实验,四、与治疗作用有关的主要 药效学研究,新药的发现,北京大学药学院,4、实验分组：空白（模型）对照 阳性药对照 样品 低剂量 中剂量 高剂量 5、给药方式 6、生物统计处理,四、与治疗作用有关的主要 药效学研究,新药的发现,北京大学药学院,目的：了解新药主要药效作用以外的广泛药理作用

8、。 WHO：“新药评价的指导原则”指出： “当发现一种化合物具有某种药理活性时，应进 行广泛的动物药理学试验，以测定其是否具有 任何可供治疗应用的作用”。 “应在机体的主要器官系统上进行综述，以揭示 药物的其它作用，不论这种作用是希望的，还 是不希望的”。,五、一般药理学研究,新药的发现,北京大学药学院,1、精神神经系统 2、心血管系统 3、呼吸系统 4、其它,一般药理研究的主要观察指标,新药的发现,北京大学药学院,临床前毒理学研究： 全身用药的毒理学研究 局部用药的毒理学研究 特殊毒理学研究 药物依赖性研究,六、毒理学研究,新药的发现,北京大学药学院,目的：观察受试样品一次给予动物后所引起的

9、毒性 反应和死亡情况。 动物： 样品： 方法：剂量选择 给药途径、体积 观察指标 结果：LD50或最大给药量,急性毒性试验,新药的发现,北京大学药学院,目的：观察受试样品连续给予动物后所引起的毒性反应 和严重程度，提供毒性反应的靶器官及损害的可 逆性，确定无毒反应剂量。 动物： 样品： 方法：试验分组： 动物数： 给药方法： 检测指标：一般观察、血液学、血液生化 系统尸解、组织病理学、其它 恢复性观察 资料整理,大鼠长期毒性试验,新药的发现,北京大学药学院,目的： 样品： 动物： 方法：试验分组：对照组 低剂量 中剂量 高剂量 动物数：4-6只/组 给药方法： 检测指标：一般观察、心电图、血液

10、学、 血液生化、尿液、系统尸解、 组织病理学、其它 恢复性观察 资料整理,犬长期毒性试验,新药的发现,北京大学药学院,目 的：观察动物皮肤接触受试物后所产生的 刺激反应情况。 试验材料：动物 受试物 试验方法：用药后不同时间，观察用药部位红斑， 水肿情况。 结果判断：表1、表2,皮肤刺激试验,北京大学药学院,北京大学药学院,新药的发现,北京大学药学院,目 的：通过动物皮肤重复接触受试物后，观察机 体免疫系统反应在皮肤上的表现。 试验材料：动物 受试物 阳性致敏物 试验方法：试验组 空白对照 阳性物对照 致敏激发 结果判断：,皮肤过敏试验,北京大学药学院,新药的发现,北京大学药学院,根据受试物的

11、化学结构、理化性质及对遗传物质作用终点的不同，进行微生物回复突变试验、哺乳动物细胞染色体畸变试验、动物微核试验 1、微生物回复突变试验 组胺酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌 样品（溶媒，阳性药） 回变菌落数 哺乳动物肝微粒体酸（S9） 结果判定： （1）受试物诱发的回变菌落数增加，超过对照2倍，有 量效关系。 （2）某测试点超过对照2倍以上，可重复并有统计学意 义。,致突变试验,48-72h,新药的发现,北京大学药学院,2、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验。 中国仓鼠肺细胞 样品（溶媒，阳性药） 染色体畸变率 S9 结果判定： （1）受试物诱发的染色体畸变数的增加剂量相关。 （2）某一侧试点呈现可重复的，

12、并有统计学意义的增加。,观察100个中期分裂相,24，48h,新药的发现,北京大学药学院,3、啮齿动物微核试验 NIH小鼠给样品(溶媒、阳性药) 取骨髓、涂片、染色 微核出现频度 结果判定： （1）受试物诱发微核频率的增加与剂量相关。 （2）某一测试点微核增加可呈重复，并有统计学意义 的增加,12-72h,选合适选样时间,计数1000个多染红细胞,新药的发现,北京大学药学院,1、一般生殖毒性试验 合笼前给药，60-80d，14d。孕后雌鼠继 续给药至多数器官形成期。 观察指标：一般状况，体重、受孕率、死胎数、 活胎数及重量。外观及内脏和骨骼变化。,生殖毒性试验,新药的发现,北京大学药学院,2、

13、致畸敏感期毒性试验 于胚胎器官形成期给药，大鼠孕后6-15d，小鼠 6-15d，兔6-18d，20d处死动物，计录孕鼠重、 黄体数、死胎数、活胎数、活胎重、性别、外观、 1/2胎仔作内脏检查，1/2胎仔作骨骼检查。,新药的发现,北京大学药学院,3、围产期毒性试验 孕中后期开始给药，至产后21d（小鼠），28d （大鼠），31d（兔）。 观察母体及胎仔情况，包括子代生长发育情况。,新药的发现,北京大学药学院,1、短期致癌试验：哺乳动物培养细胞恶性转化试验 小鼠肺肿瘤诱发短期试验 2、动物长期致癌试验,致癌试验,新药的发现,北京大学药学院,1、身体依赖性试验： 自然戒断试验 替代试验 催促试验 诱

14、导试验 2、精神依赖性试验,药物依赖性试验,新药的发现,北京大学药学院,（一）研究目的内容 目的：了解新药在动物体内动态变化的规律和特点 内容：吸收、分布、排泻、血浆蛋白结合 （二）动物选择 （三）药物在生物样品中的分离和测定 1、灵敏度 2、特异性 3、重现性 4、标准曲线、回收率 5、待测样品测定,临床前药动学研究,新药的发现,北京大学药学院,（四）药动学参数测定 1、药时曲线 2、主要参数 静脉注射：t1/2()、t1/2()、K12、K10、Vd、 CL、AUC 血管外给药：Ka、t1/2、CL、Vd、Cmax、 Tmax、AUC （五）药物的分布 （六）药物的排泄 （七）血浆蛋白结合,新药的发现,北京大学药学院,抗感染药物研究,一、感染性疾病仍是当今世界面临的严重健康问题 （1）贫困地区主要疾病 （2）传染性疾病传播加快 （3）某些已控制的传染病死灰复燃 （4）新的传染性疾病发生 （5）环境因素加剧疾病传播 （6）微生物抗药性 （7）抗感染药物研发中的一些问题,新药的发现,北京大学药学院,抗感染药物研究,二、抗生素的应用与研发原则 （1）应用原则 1. 敏感性 2. 药动学与药效学 3. 临床病例选择 （2）治疗失败的常见原因 1. 病人与诊断 2. 病原 3. 药物 （3）抗菌药物发展前景,