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1、1,第三章 液 体 药 剂,第一节 概述 一、液体药剂的含义及特点 液体药剂是指药物分散在液体分散媒中而制成的供内服或外用的液态制剂。（由浸出法获得的液体制剂在第二章已讨论，经灭菌法制备的液体制剂在注射剂中论述。） 特点：1、吸收快，作用迅速； 2、易于控制药物浓度，减少刺激性； 3、易于服用； 4、还可深入腔道（如灌肠）。 不足：易分解失效；贮存、携带不便；非均相液体药剂不稳定；有的可口性差；水性制剂易霉变，非水溶液多有不良药理作用；易产生配伍变化；,2,二、液体药剂的质量要求 溶液型药剂应澄明，乳浊液型和混悬液型药剂应保证其药物粒子小而均匀，且在振摇时易均匀分散； 分散媒最好是水，其次是乙
2、醇，最后才考虑其它毒性较小的有机分散媒； 有效成分的浓度应准确、稳定； 制剂应适口，无刺激； 应防腐。,3,三、液体药剂的防腐和色香味 （一）防腐：在每克或每毫升内染菌数不超过100个，并不得检出大肠杆菌、沙门氏菌、痢疾杆菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌等。用于烧伤、溃疡及无菌腔体的液体药剂，则不得含有活的微生物。 防腐剂应具有以下性质： 防腐剂本身用量应很小，无毒性和刺激性； 能溶解到有效浓度； 性质稳定； 无异味； 防腐范围广。,5,（二）色香味：药物色香味的改善方法有物理性包裹、化学结构的修饰以及加入矫味剂、着色剂等 1、常用的矫味剂 芳香剂如薄荷油等天然挥发性芳香油及其制剂； 甜味剂如糖类
3、、天然甜菊甙、蛋白糖（阿斯巴甜，甜度是蔗糖200倍以上）； 胶浆剂如淀粉、CMC-Na、阿拉伯胶等，能干扰味蕾的味觉； 泡腾剂酸式碳酸盐与有机酸反应产生CO2，二氧化碳溶于水呈酸性能麻醉味蕾。 2、常用的着色剂即色素，分天然和人工合成两类 天然色素如苋菜汁、焦糖、叶绿素、氧化铁等； 人工合成色素如苋菜红、胭脂红、柠檬黄、靛蓝等。,6,第二节 表面活性剂在液体药剂中的应用,一、表面活性剂 凡是物质处在凝聚状态时，其相界面上所发生的一切物理化学现象统称为表面现象。 其表面所具有的自由能称为表面能。而单位面积上具有的自由能称为表面张力。 溶液的表面张力与溶质的性质和浓度有关。能使溶液表面张力急剧下降
4、的物质称为表面活性剂。它们大都是长链的有机化合物，在分子中同时含有亲水基团和亲油基团。,7,二、表面活性剂类别 非离子型：在水中不解离，亲水基团是甘油、聚乙二醇等，亲油基团是长链脂肪酸或醇以及烷基或芳基，它们以酯键或醚键相结合。可供外用、口服或注射液用。 1、司盘（Spans）类：即脱水山梨醇脂肪酸酯类，为山梨醇与不同的脂肪酸所组成的酯类化合物，如司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、司盘85等，亲油性较强，用作水/油（W/O）型乳化剂； 2、吐温（Tweens）类：通过在司盘类的剩余-OH基上再结合聚氧乙烯基而制成的醚类化合物，对应有吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、吐温85等，亲水
5、性较强，常用于增溶和乳化； 3、聚氧乙烯脂肪酸酯类：O/W型乳化剂； 4、聚氧乙烯脂肪醇醚类与聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物：可用作静脉注射用乳化剂。,8,阴离子型：起作用的部分是阴离子。 1、肥皂类：高级脂肪酸的盐，具有良好的乳化能力，易被酸破坏； 2、硫酸化物：通式R-O-SO3-M+，因其强刺激性，主要用作外用软膏乳化剂； 3、磺酸化物：通式R-SO3-M+， 阳离子型：起作用的部分是阳离子，其分子结构的主要部分是一个五价氮原子，即季铵化物，水溶性大，主要用于杀菌和防腐，但毒性大。 两性离子：随介质PH的不同，既可成为阳离子型，也可成为阴离子型，既有天然的，也有合成的，如蛋黄里的卵磷脂就是天然的
6、两性离子型表面活性剂。该类表面活性剂在碱性水溶液中呈阴离子型，去污力强，在酸性溶液中呈阳离子型，杀菌力强。,9,三、表面活性剂的性质 物理化学性质 1、表面活性物质降低表面张力的能力； 2、胶团表面活性剂在溶液中达到一定浓度后，再增大浓度，表面张力降低不明显，当浓度较大时，便缔结成胶团； 3、克氏点和昙点当温度升高时，表面活性剂溶解度增大，当上升到某一温度后，溶解度急剧上升，此温度称为克氏点；到某一温度后，其溶解度又急剧下降，溶液变混，但冷却后又澄明，这种由澄明变混浊的现象称起昙，这个转变温度则称为昙点；,10,4、亲水亲油平衡值（HLB值）表明表面活性剂亲水亲油性的强弱，HLB值愈高，其亲水
7、性愈强，HLB值愈低，其亲油性愈强，如司盘类HLB值1.8-8.6，亲油，吐温HLB值9.6-16.7，亲水； 5、表面活性剂的配伍阴、阳离子型表面活性剂因带相反电荷，配伍时回发生反应而形成沉淀。,11,生物学性质 1、可改变药物的吸收； 2、离子型表面活性剂与蛋白质之间能去反应使蛋白质变性； 3、毒性：阳离子型最大，其次是阴离子型，非离子型最小；离子型表面活性剂还具有溶血性，如吐温类溶血作用是吐温20吐温60吐温40吐温80。,12,四、表面活性剂在液体药剂中的应用 表面活性剂常用于难溶性药物的增溶、油的乳化、混悬液的分散、助悬、增加药物的稳定性、促进药物的吸收、增强药物的作用以及改善制剂工
8、艺等，是提高制剂质量的常用附加剂，阳离子型还可直接用于消毒、杀菌和防腐。表现为增溶剂、去污剂、乳化剂、润湿剂、消泡剂等。,13,第三节 溶液型药剂,溶液型液体药剂是指药物以分子或离子形式分散的供内服或外用的均相溶液制品。如芳香水剂、溶液剂、糖浆剂、甘油剂等。由于其分散度最大，故吸收迅速，起效快；在制备过程中要考虑其化学稳定性和防腐等问题。,14,一、药物的溶解度及溶解速度 药物成为溶液型药剂，就必须要有足够的溶解度。 药物的溶解度主要决定于药物及溶媒的性质； 药物的溶解速度决定于溶媒与溶质之间的吸引力超过固体溶质中结合力的程度及溶质的扩散速度。,15,影响溶解度的因素热力学问题 1、药物与溶剂
9、的性质，即相似相溶的原则； 2、温度：升高则溶解度增大，反之则降低； 3、同离子效应和溶液的离子强度：有同离子时，溶解度下降；无同离子时，增大溶液的离子强度可使药物的溶解度略微增大； 4、晶型和粒子大小 5、难溶性弱酸、弱碱及其盐在水中溶解度受PH影响很大。,16,影响溶解速度的因素化学动力学问题 1、搅拌；2、温度；3、粒子大小。 增加药物溶解度的方法 1、成盐 2、应用潜溶剂 如硝酸纤维素在乙醇或乙醚中略溶，但在一定比例乙醇-乙醚的混合溶剂中易溶，这种现象称为潜溶，这种混合溶剂就是潜溶剂； 3、加入助溶剂 低分子化合物，形成可溶性络盐或有机分子复合物等； 4、使用增溶剂，有些还可防止药物的
10、氧化和水解。,17,二、溶液剂：化学药物的内服或外用澄明溶液，呈分子或离子状态分散。 制备方法可归纳为三种：溶解法、稀释法、化学反应法。 1、溶解法：将固体药物直接溶于溶媒的制备方法；如复方碘溶液 2、稀释法：将高浓度溶液或易溶性药物的贮备液稀释到合适范围的方法。 3、化学反应法。,18,三、糖浆剂：含有药物或芳香物的浓蔗糖水溶液。含蔗糖量应不低于65%（g/ml）。 1、制法 溶解法：将糖溶于溶剂中后再加入药物或含药溶液中，过滤杂质即得。如单糖浆就是蔗糖直接溶于蒸馏水。 混合法：将药物与糖浆（单糖浆）直接混合而成。 2、糖浆剂生产中易出现的问题 霉败：原料用具不洁及车间原因导致长霉和发酵，可
11、加适量防腐剂。 沉淀：主要由于糖的质量低、含浸出制剂或配伍不当等造成。 变色：主要由于光线作用褪色。应避光保存。,19,第四节 胶体溶液型药剂,一、概述 、含义和特点 一般说来，凡药物以粒径1-500nm的粒子均匀分散在液体分散媒中形成的液体药剂就是胶体溶液型药剂。如涂膜剂、蛋白质制剂、酶制剂等。 胶体溶液大都能吸收或折射不同的光线呈一定颜色；胶体带电荷。 、种类：亲水胶和疏水胶 亲水胶多为高分子化合物，如明胶，碳水化合物的聚合物，如阿拉伯胶； 疏水胶一般为多分子聚集体。,20,二、胶体溶液的制备与稳定性 、亲水胶的制备与稳定性 1、制备 即将亲水胶投入水中，胶溶时间较长。如明胶。 2、稳定性
12、 主要由其水化作用形成的水化层以及胶粒电荷决定。 高分子溶液在放置过程中发生自发的聚集而沉淀的现象称为陈化现象。,21,、疏水胶的制备与稳定性 1、制备 研磨法即机械粉碎法，适于脆而易碎的药物，如：胶体磨 胶溶法即解胶法，如AgCl新鲜沉淀物加稳定剂AgNO3，制成AgCl溶胶。超声波分散法。 2、溶胶的结构和性质 质点具有双电层结构而水化溶胶由于解离作用或离子而带电，导致产生电荷相反的双电层，溶胶的质点是疏水的，在双电层下而水化。 具有电动电位 溶胶制剂直接应用较少，常使用经亲水胶体保护的溶胶制剂，如眼、鼻用的收敛杀菌药氧化银溶胶就是被蛋白保护而制成的。 高分子溶液（均相）性质上与溶胶有些相
13、似，可视为胶体分散体系。,22,第五节 混悬液型药剂,一、概述 、含义和特点 混悬液型药剂（简称混悬剂）系指难溶性固体药物以较胶粒大的微粒分散在液体介质中形成的非均相分散体系。它属于粗分散系，微粒粒径在0.1m以上。也可将混悬剂制成干粉，临时加入液体分散介质。注意：为了安全和均匀，小剂量药物和毒药不应制成混悬剂。 、质量要求：混悬的微粒应均匀、下沉缓慢、其速度不影响剂量的正确量取；下沉后的微粒不结块，稍加振摇即能均匀分散；在长期贮存中粒子大小保持不变；易倾倒；外形美观，味道可口，具防腐能力；外用混悬剂应易于涂布，不易流散，能快速干燥并能形成不易擦掉的保护膜。,23,二、稳定性 1、微粒间的斥力
14、和引力 因微粒带电荷，故微粒间存在静电斥力，又由于分子间存在范德华力，因此分子间还有引力，斥力和引力的关系将影响混悬液的稳定性； 2、微粒间的布朗运动和重力将导致微粒的沉降； 3、微粒和晶型的变化 小微粒可能溶解而变小，大微粒可能就越来越大，沉降速度加快；同时，温度上升能促进溶解，温度下降又重新结晶，引起结晶长大、晶型转变； 4、流变性（物质流动和变形性能）,24,三、稳定剂：在混悬液中，稳定剂可起湿润、助悬、絮凝或反絮凝的作用。 1、湿润剂：使药物能吸收水分，如吐温类、司盘类等； 2、助悬剂：增加混悬剂中分散介质的粘度，降低药物微粒沉降速度，如甘油、糖浆、阿拉伯胶、琼脂、淀粉、甲基纤维素、C
15、MC-Na、胶体二氧化硅和硬脂酸铝等； 3、絮凝剂与反絮凝剂：主要是调节Zeta电位的电解质，凡能使Zeta电位降低，絮凝程度增加的电解质即为絮凝剂；凡能使Zeta电位升高，絮凝程度减少的电解质就是反絮凝剂。（絮凝系指微粒在溶液中形成絮状沉淀），如枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐和一些氯化物（AlCl3）等，既可作絮凝剂，又可作反絮凝剂。,25,四、混悬剂的制备 原则：一是药粉粒度合乎要求，二是粉粒润湿并在液体介质中均匀分散，防止结块。 1、分散法将药物粉碎成微粒，再混悬于分散介质中。小剂量可用研钵，大生产可用胶体磨。 2、凝聚法用物理或化学方法使离子或分子状态的药物在分散介质中聚集成新相。 化
16、学反应法 两种成分经化学反应生成不溶性药物并混悬于液体中。如氢氧化镁合剂。 物理凝聚法 指微粒结晶法，药物制成热的饱和溶液，在急速搅拌下加入到另一冷溶剂中（溶剂转换），使之析晶而得到微粒，再将微粒混悬于分散介质中。,26,五、Zeta电位测定方法 用电泳法 Z=4V/E 式中为介质常数，为粘度，E为外加电场强度，V为微粒电泳速度。 六、混悬剂的质量评价 1.沉降体积比：测定沉降物的容积，评价混悬剂的稳定性及所使用稳定剂的效果。 2.重新分散实验：优良的混悬剂在贮存后再经过振摇，沉降物应很快重新分散，这能保证其服用时的均匀性。 3.微粒大小及分布 4.絮凝度：测定絮凝混悬剂与无絮凝混悬剂的沉降体积比。,27,第六节 乳浊液型药剂,一、概述乳浊液也称乳剂，是两种互不相溶的液体组成的非均相分散体系，其中，一种液体往往是水或水溶液，另一种则是与水不相溶的有机液体，统称为“油”。具有热不稳定性，必须加入乳化剂才能使之稳定。可供内服外用，包括水包油乳剂（O/W）和油包水乳剂（W/O）。,28,二、乳化剂 理想的乳化剂除无毒、刺激小外，还应具备以下条件： 有明显的表面活性； 能迅速吸附在液滴的
