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1、第十一章 药物新剂型和新技术,随着科学技术的进步，药物剂型和制剂技术也得到不断发展和完善，新材料、新设备的应用使药物的控释和缓释成为现实，但克隆抗体技术使免疫靶向给药成为可能。有人将迅速发展的药物剂型按发展顺序分为四代：一般剂型；缓释剂型；控释缓释剂；靶向给药制剂。,第一节 缓释和控释制剂,一、概述 缓释和控释制剂能提供平衡持久的有效血药浓度，避免药物不显效或者中毒的现象。这对于需长期用药的患者，临床意义十分重要。 常规制剂，不论口服或注射，常常需一日几次给药，不仅使用不便，而且血药浓度起伏很大（峰谷现象），血药浓度高时，可能产生副作用，血药浓度低时，可能不显现疗效。,缓释、控释制剂的特点：
2、1.对半衰期短的或需频繁给药的药物，可以减少服药次数。 2.使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。 3.可减少用药的总剂量。,3.缓释和控释制剂的区别在于： 控释速度不受体内环境及离子强度的影响，而是按原设计的释放速度进行；缓释制剂泛指一切释放缓慢的制剂，控释制剂泛指能控制药物释放速度和释放部位的制剂。,具备下列性质之一的药物难于制成缓释或控释制剂：,1.一次剂量大的药物（如超过0.5g）； 2.药效剧烈的药物； 3.溶解度小（如0.01mg/ml）或溶解度易受PH值影响的药物； 4.吸收无规则、吸收差或吸收易受药物和机体生理条件影响的药物； 5.生物半衰期很短（小于2h，如
3、速尿）或很长（大于12h，如地辛高、苯妥因）的药物； 6.一次给药更有效的药物，如抗结核药氨基水杨酸。,二、缓释和控释制剂的类型与制备 主要工艺原理：制备缓释和控释制剂的工艺原理主要基于溶出速度的减小和扩散速度的减慢。 1.以减小溶出速度为主要原理的工艺： 制成溶解度小的盐或酯； 控制粒子大小； 将药物包藏于溶蚀性骨架中，如用脂肪、蜡类作为基质； 将药物包藏在亲水性胶体物质中，如CMC-Na； 胃内滞留型（漂浮型）缓控释制剂。,2.以减小扩散速度为主要原理的工艺： 包衣（阻滞材料）； 制成微囊； 制成骨架片剂； 增加粘度以减小扩散系数； 制成植入片； 制成药树脂； 制成乳剂。,渗透泵型控释制剂
4、：利用渗透压原理制成的控释制剂，比骨架型缓释制剂更优。如片剂，片芯为水溶性药物与水溶性聚合物或其它辅料制成，外面用水不溶性聚合物如醋酸纤维素聚合物等包衣，成为半透膜壳，水可渗进此膜，但药物不能渗出。,眼用控释制剂：如毛果芸香碱控释眼用膜剂，使用乙烯-醋酸乙烯共聚物为控速膜的材料。 宫内给药装置和阴道环：主要用于避孕。阴道环系用硅橡胶为材料制成，中空含药或实心而药物分散在硅橡胶中。,三、缓释和控释制剂的常用辅料 1.油脂性渗入剂：对药物分子与体液的接触起隔离作用。 如：聚硅氧烷（通式-R2-SiO2-）； 二甲基硅氧烷（常为液体聚合物，可长久停滞在人体腔道，不降解） 2.亲水胶体：如CMC-Na
5、、HPC、HPMC、PVP等； 3.包衣或骨架型阻滞剂：该类阻滞剂有EC、HPMC、PVP、CAP、丙烯酸树脂等。,四、口服缓释、控释制剂的设计及影响因素： 影响因素： 1.理化因素： 剂量大小：给药系统剂量的上限。 解离度和水溶性：与药物释放吸收相关。 分配系数：对药物能否有效的通过生物膜起决定作用。分配系数低的药物，透过膜困难，造成其生物利用度差。 稳定性：口服给药药物要同时经受酸碱的水解和酶的降解作用，应从这几个方面考虑其稳定性。,2.生物因素： 生物半衰期：口服缓释、控释制剂药物必须以与其消除速度相同的速度进入血液循环，才能达到缓释、控释的目的。 吸收：吸收无规则、吸收差或吸收易受药物
6、和机体生理条件影响的药物难于制成缓释、控释制剂。 代谢：在吸收前有代谢作用的药物，制成缓控释制剂，生物利用度会降低。,缓释、控释制剂的设计 1.药物的选择：缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物，如t1/2=2-8小时。下列类型药物适宜于制成缓释、控释制剂：抗心律失常药、抗心绞痛药、抗组胺药、降压药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药、铁盐、KCl等。抗生素类由于其抗菌效果依赖于药物浓度，故一般不制成缓释、控释制剂。,2.设计要求：相对生物利用度应在普通制剂80%-100%的范围内。若药物吸收部位主要在胃与小肠，或者半衰期短、治疗指数窄的药物，宜设计每12小时服一次；若
7、在大肠也有一定吸收，或者半衰期长、治疗指数宽的药物，则可考虑每24小时服一次。,3.缓释、控释制剂的剂量计算：一般根据普通制剂的用法用量，如某药普通制剂，每日2次每次20mg，若改为缓释、控释制剂，则可每日1次每次40mg。 4.缓释、控释制剂的辅料：辅料是调节药物释放速度的重要物质。多为高分子化合物。,五、缓释、控释制剂的处方和制备工艺 1.骨架型缓释、控释制剂： 凝胶骨架片：主要骨架材料为羟丙基甲基纤维素如阿米替林缓释片 处方 阿米替林 50mg 柠檬酸 10mg 乳糖 180mg 硬脂酸镁 2mg 羟丙甲纤维素（HPMC） 160mg 制备 将阿米替林、乳糖与HPMC混匀，柠檬酸溶于乙醇
8、中作润湿剂制成软材，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀，压片即得。 不溶性骨架片：骨架材料有聚乙烯、聚氯乙烯、乙基纤维素等。此类片剂药物释放后整体从粪便排出，在肠胃中不崩解。如对乙酰氨基酚缓释片。,蜡质类骨架片：由不溶解但可溶蚀的蜡质材料制成，如巴西棕榈蜡、硬脂酸、聚乙二醇、甘油三酯等，通过孔道扩散与蚀解控制释放药物，可加入表面活性剂促进其释放。 如硝酸甘油缓释片 处方 硝酸甘油 0.26g 硬脂酸 6.0g 十六醇 6.6g 聚维酮（PVP）3.1g 微晶纤维素 5.88g 微粉硅胶 0.54g 乳糖 4.98g 滑石粉 2.49g 硬脂酸镁 0.15g 共制成100片,制法 将PVP溶于硝酸
9、甘油乙醇溶液，加微粉硅胶混匀，加硬脂酸与十六醇，水浴加热到60，使溶，将微晶纤维素、乳糖、滑石粉的均匀混合物加入上述熔化的系统中，搅拌1h。将上述粘稠的混合物摊于盘中，室温放置20分钟，待成团块时，60目筛制粒，30 干燥，整粒，加硬脂酸镁，压片。该品12h释放76%，开始1h释放23%。以后呈匀速释放。,缓释、控释颗粒（微囊）压制片：在胃中崩解后类似于胶囊剂，具有缓释胶囊的优点，同时保留片剂的长处。如阿司匹林微囊片。 胃内滞留片：能滞留在胃液中（5-6h），延长药物在消化道释放时间，又称胃内漂浮片，如呋喃唑酮胃漂浮片。,生物粘附片：有生物粘附性能，能粘附粘膜，由具有生物粘附性的聚合物与药物混
10、合组成片芯，再由此聚合物围成外周，最后加膜覆盖而成。可应用于口腔、鼻腔、眼眶、阴道及胃肠道等特定区段。如普萘洛尔生物粘附片、醋酸去炎松口疮粘附片。 骨架型小丸：采用骨架型材料与药物混合，制成小丸，可包衣。,2.膜控型缓释、控释制剂： 微孔膜包衣片:利用胃肠道中不溶解的聚合物如醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂等作为衣膜材料，在其包衣液中加入少量致孔物质如PEG类、PVP、PVA等，使在片剂上形成微孔膜包衣片，药物的释放速度完全由微孔包衣膜（厚度）控制。包衣膜最后由肠道排出体外。,膜控释小片：将药物与辅料按常法制粒，压成小片（直径约3mm），用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用（可装入几至20粒）。此
11、类制剂可获得恒定的释放速度。是一种理想的口服缓控释制剂。 肠溶膜控释片：药物片芯外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层。 膜控释小丸：由丸心与外面包裹的控释衣膜组成。,3.渗透泵片：由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成。半透膜材料有醋酸纤维素、乙基纤维素等；渗透压活性物质起调节药室内渗透压作用；推动剂能吸水膨胀，产生推动力，将药物层的药物推出释药小孔。有单室和双室两种渗透泵片。,如：维拉帕米渗透泵片 处方 片芯处方：盐酸维拉帕米、甘露醇、 聚环氧乙烷、PVP、乙醇、硬脂酸各适量 包衣液处方：醋酸纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇3350、二氯甲烷、甲醇各适量 制备：片芯制备（混合、制粒、压片）包
12、衣打孔（在包衣片上，于片剂上下两面对称处打一释药小孔）,4.植入剂： 主要为皮下植入剂，用皮下植入方式给药，药物很容易到达体循环；应用控释给药方式，血药水平平稳且持续时间长；但不足是植入时需在局部作一小的切口，用特殊注射器将植入剂推入，在药效终了时仍需手术取出。 植入剂按其释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。主要用于避孕、治疗关节炎、抗肿瘤、胰岛素、麻醉药拮抗剂等。,如：左炔诺酮植入剂 用医用硅橡胶作为管材，管长34mm，外径2.4mm，内径1.57mm，内装左炔诺孕酮微晶36mg，两端用硅橡胶封固，放在水蒸汽罩内24h使粘结，经环氧乙烷灭菌即得。每组为6根，总药量216mg。通常
13、在妇女的左上臂或前臂内侧植入， 6根呈扇型排列，可维持4-5年。缺点是植入的根数较多。经改进后可使用两根型，可维持2-3年。,5.宫内给药装置和阴道环 主要用于避孕，置于子宫或阴道内，可避孕一年或更长。 宫内给药装置：如黄体酮宫内给药装置，每天约释药65g，用乙烯-醋酸乙烯共聚体（EVA）作为控速层。 阴道环：用硅橡胶制成，中空含药或实心或药物分散在硅橡胶中，为弹性环状物。中空含药（药库）的阴道环释药较易达到恒速要求。 从避孕控释制剂目前发展来看，植入控释给药系统比较成功。,六、缓释、控释制剂体内体外评价 1.体外释放度试验 包括溶出度试验、释放度试验。 释放介质：常用人工胃液、人工肠液、0.
14、1mol/L盐酸、PH6.8的磷酸盐缓冲液等。 2.体内生物利用度研究： 包含研究对象、试验制剂、分析方法、单剂量给药计划及试验结果处理、多剂量给药计划及试验结果处理、结果统计分析等指标。 3.体内外相关性：利用体外溶出、释放和体内生物利用度试验情况作为制剂产品体内生物利用度特性指示。,第二节 透皮给药系统,透皮给药系统（transdermal drug delivery systems，TDDS）是指经皮给药而引起全身治疗作用的控释制剂。又称经皮给药系统。 TDDS具有的优点：不经过胃肠道；不经过首过效应；方便提供持久平衡有效的血药浓度；患者可自主用药。 不足：受皮肤屏障，并可能对皮肤有刺激
15、和过敏；药物利用率低；药物有表皮贮存和代谢的可能。,一、透皮吸收 1.途径：药物吸收可通过完整表皮细胞、角质层细胞间隙、毛囊、皮脂腺及汗腺来实现。 2.机理：药物透皮吸收过程可分为三个阶段即释放、穿透和吸收。,3.影响透皮吸收的因素： 皮肤的性质（包括皮肤的水合程度和部位）； 药物的结构和性质（溶解性、分子量、化学结构、熔点及药物在皮肤各层之间的分配）； 附加剂与溶剂（PH值、极性等）。 4.药物透皮吸收的促进：如增加给药面积；使用透皮吸收促进剂如乙醇、醋酸乙酯、二甲亚砜、油酸、尿素、水杨酸、樟脑及一些表面活性剂等。,二、TDDS的组成和高分子材料 1.TDDS的组成 TDDS一般可分为5层：
16、裱褙层（背衬），可防止药物流失和潮解；药物库，有提供释放的药物，又有供给释药的能量；控制膜，由缓控制剂特殊辅料及致孔剂组成的微孔膜；粘附层，即粘合剂；保护层，为附加的塑料薄膜，用时拆去。,2.TDDS的高分子材料：包括 骨架材料：大量天然和合成的高分子材料都可作骨架材料，如聚乙烯醇； 控释膜材料：控释膜分均质膜和微孔膜，均质膜常用乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA），微孔膜常通过聚丙烯拉伸而得； 压敏胶：使给药系统与皮肤紧密贴合，有时可为药物载体，如聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚硅氧烷等。,三、TDDS的类型 可分为两大类：即贮库型与骨架型。 贮库型TDDS是将药物和透皮吸收促进剂被控释膜或其它控释材料包裹才贮库，由控释膜或控释材料的性质来控制药物的释放速度。骨架型TDDS是将药物溶解或均匀分散在聚合物骨架中，由骨架的组成成分控制药物的释放。这两类又可按其结构特点分成若干类型。,1.微孔膜控释系统：利用致密的或多孔的薄膜作为控释组件。 2.多贮库型TDDS：药物和透皮吸收促进剂分开贮放。 3.骨架扩散控释系统； 4.
