糖尿病进展教学案例

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1、糖尿病临床研究进展及热点问题简介 内分泌专业博士后 李敏,流行病学研究 20世纪在卫生保健方面的最大变化，就是人类疾病谱的改变，随着社会工业化的发展，人类居住、饮食和医疗卫生条件的改善，人们的预期寿命延长，以前影响人类健康和生命的一些传染性疾病已被冠心病、糖尿病、肿瘤等一些非传染性疾病所取代，其中糖尿病作为一种与人们生活方式密切相关的慢性代谢疾病的患病率，无论在发达国家还是发展中国家都明显增加。 据WHO专家估计，2000年全球有成年糖尿病病人约1.57亿，到2025年将达到3亿，而其中75%的糖尿病病人将分布在印度、中国等发展中国家。在这些病人中大部分是2型糖尿病。2型糖尿病是使人过早病残和

2、死亡，尤其是早发心、脑血管疾病，截肢和肾衰的主要原因。治疗糖尿病及其并发症的直接与间接的社会与经济负担将成为国家卫生保健的重要支出。,糖尿病定义 糖尿病是一组由遗传和环境相互作用所致的临床综合征。因胰岛素分泌绝对不足或相对不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。 糖尿病的诊断标准 1997年美国糖尿病协会（ADA）正式公布并于1999年得到WHO糖尿病及其并发症诊断标准及分型咨询委员会认可。,诊断标准修改的原因 1. 在旧标准中FPG 7.8mmol/L与PG2h 11.1mmol/L在诊 断上缺乏良好的一致性，前者与后者相比作为糖尿病诊断 标准敏

3、感性较差。 2. 有研究发现约10%20%的病人在FPG达到7.8mmol/L之前，就已并 发糖尿病的微血管病变，如肾、视网膜病变等。 3. 多数研究结果表明FPG在7.0mmol/L（ 6.8mmol/L 7.2mmol/L ）与 PG2h 11.1mmol/L相关性较好，且两者对糖尿病微血管病变及 大血管并发症等的预测与敏感性相似。并由于本指标检测简便易 行，可作为普查时的首选采用。,DECODE流行病学：欧洲糖尿病诊断标准联合分析 为了比较空腹和餐后血糖诊断标准在欧洲对糖尿病并发症的影响开展了本项研究。 研究结果 总体来讲，无论采取那种标准得出的糖尿病发病率均相同。 随年龄增长，无症状糖

4、尿病发病率增加，并且表现为餐后2 小时血糖升高随年龄增长而增加，因此对老年人来说单纯测定空腹血糖并不是一个很好的糖尿病诊断指标。 空腹血糖诊断的糖尿病患者比餐后2小时诊断的患者体重指数（BMI）大，因此为避免漏诊，对较瘦的人群应主要测定餐后2小时的血糖。 相同空腹血糖水平下，餐后小时血糖越高，收缩压越高，二者明显相关。胆固醇水平与餐后2小时血糖呈正相关。,DECODA研究：亚洲糖尿病诊断标准联合分析 研究结果 研究发现餐后2小时血糖升高的人群更多，见下表,亚洲人群体重指数普遍偏低，所以应该更加重视餐后2小时的血糖检测。,糖尿病的病因分型 摘自WHO咨询报告：糖尿病及其并发症的定义，诊断和分类，

5、1999,新分型方法的特点 1型糖尿病 主要指胰岛细胞破坏或功能缺失所致的糖尿病。本型病人大多数在血中可检出胰岛细胞抗体（ICA）、胰岛素自身抗体（IAA）、谷氨酸脱羧酶抗体（GAD65），酪氨酸磷酸酶IA-2和IA-2自身抗体的一种或多种。此型糖尿病按细胞破坏程度及速率有以下3种情况。 快速型 缓发型 晚发性1型糖尿病 隐匿型：成人隐匿性自身免疫性糖尿病，LADA。 起病晚，成人才出现 起病方式缓慢，有较长阶段，至少半年 呈非胰岛素依赖状态 存在自身抗体，属自身免疫性质，目前认为最具 有诊断价值的是血清胰岛细胞自身抗体的测定。,2型糖尿病 为最常见的糖尿病类型，其发病与遗传因素及环境因素（多

6、食、肥胖、体力活动少）有关，而与自身免疫无关。 一部分病人以胰岛素抵抗为主，病人多肥胖，血中胰岛素高，存在胰岛素抵抗，胰岛素敏感性下降，呈胰岛素分泌相对不足状态。早期症状可不明显，在明确诊断之前就可发生大血管和微血管并发症，口服降糖药可有效。 另一部分病人以胰岛素分泌缺陷为主，临床上需补充外源性的胰岛素。此类病人病理上常示细胞功能的损伤，但使用胰岛素后，相当部分病人的细胞可得到修复。,糖耐量减退（IGT）和空腹血糖异常（IFG） 不是一种分型，而被看作是糖尿病发展过程中的一个阶段。一般2型糖尿病的发展经过几个阶段：遗传易感性、 细胞受损或胰岛素抵抗、糖耐量异常、无症状性糖尿病最后至临床糖尿病。

7、在这个过程中较易检出的是糖耐量异常，来自中国、芬兰和美国的一些实验已经证明，超过50%的糖耐量异常人群可以通过改变生活方式有效地延缓糖尿病的发展。 另外许多研究发现FPG在6.17.0mmol/L(110126mg/dl)之间已具有与IGT相似的早期细胞损害，是糖尿病、冠心病等发病的危险因素，应视为空腹血糖过高，但未达到糖尿病标准，WHO1998年推荐文件中将其称为“非糖尿病性高血糖”。,有关糖尿病诊断的相关检查 血糖：FPG和PG2h 糖耐量实验 胰岛功能检查 自身抗体检查 胰岛细胞抗体（ICA） 针对胰岛细胞胞浆成分的抗体，是T1DM胰岛细胞破坏的标志。ICA滴度的持续高水平通常与细胞的损

8、伤有关，并与C肽水平呈下降有关，其在T1DM诊断的特异性高达96%以上。 谷氨酸脱羧酶抗体（GAD抗体） 可在T1DM很久以前产生，故测定可能替代ICA成为最主要的T1DM筛选预测指标。,胰岛素抵抗和代谢综合征 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗（IR）即胰岛素敏感性下降，通常指胰岛素介导的葡萄糖利用率降低。主要表现为胰岛素促进外周组织(肌肉、脂肪组织)摄取和利用葡萄糖以及抑制肝糖输出的效应减弱，需机体分泌更多的胰岛素才能代偿这种缺陷，如果胰岛细胞分泌胰岛素功能受损，不能有效代偿这种缺陷，血糖即升高，出现2型糖尿病。 代谢综合征 20世纪60年代 “富裕综合征”：糖耐量异常和高血压 1988年 “X综合征

9、”：由高血压、血脂异常、高胰岛素血症和高血糖构成，其基础是胰岛素抵抗。 近年 “代谢综合征”：由一组代谢性疾病组成，主要包括异常脂血症、高血压、糖耐量减退/糖尿病、高胰岛素血症/胰岛素抵抗、中央型肥胖、微量白蛋白尿及早期动脉粥样硬化等。,代谢综合征（MS）的定义 IGT或糖尿病和（或）胰岛素抵抗，并伴有以下2种以上情况：高血压（140/90mmHg）；高三酰甘油血症（1.7mmol/L）或（和）HDL-C降低（男0.9 7mmol/L ，女1.0 7mmol/L ）；中心型肥胖（BMI30，亚洲25，腰臀比：男0.9，女0.85）；微量白蛋白尿（20g/min或白蛋白肌酐比值30mg/g） 代

10、谢综合征是多种心血管病危险因素“聚集”，使心血管疾病患病的危险性大为增加，而胰岛素抵抗在代谢综合征的发生发展中起着重要作用。 被公认为目前测定胰岛素抵抗的“金标准”是高胰岛素正葡萄糖钳夹技术，但此方法费时费力，是一种介入性的操作且价格昂贵，限制了其在大规模临床研究中的应用。,2型糖尿病及其并发症 2型糖尿病最重要的慢性并发症是血管和神经病变。 微血管并发症（视网膜病变、肾病和神经病变）是糖尿病相对特异性的并发症。2型糖尿病病人可发生增殖性和非增殖性视网膜病变，后者可伴有黄斑水肿而成为失明的主要原因。是否有肾病是决定糖尿病患者预后的最关键的单独因素。 大血管病变（冠心病、脑血管病和周围血管病变）

11、不是糖尿病特有的并发症，但糖尿病使发生大血管病变的危险性增加2-4倍。糖尿病患者的大血管病变往往更广泛、更严重、发病年龄更早。在2型糖尿病患者中，80%的死亡是由心血管病变导致的。 糖尿病足部病变是周围神经病变（包括自主神经病变）、微血管病变、大血管病变和不良的足部卫生等诸多因素之间复杂的相互作用所导致的。由于其后果是导致下肢截肢，因此是最可怕的糖尿病并发症之一。,糖尿病的处理 自我管理 糖尿病人应该知道 什么是糖尿病 糖尿病的症状 并发症的危险性,特别是足部护理的重要性 个体化的治疗目标 合适的生活方式和饮食方案 治疗中有规律的锻炼的重要性 饮食、体育活动、口服降糖药物、胰岛素（包括使用方法

12、和如何调 整用量） 血糖和尿糖的自我监测，结果的意义以及需要采取的措施 如何应付患病、低血糖、应激及外科手术等紧急状态 患糖尿病的妇女在妊娠期需要特别注意的问题,血糖监测、尿糖监测 用胰岛素治疗的患者和妊娠期的病人必须测血糖、用口服降糖药的病人也最好测血糖。 饮食计划 碳水化合物、脂肪、蛋白质、限制食盐和饮酒 体力活动 运动增加胰岛素的敏感性，因而改善血糖控制，还能保持减轻体重,高血糖的治疗 超重或肥胖的糖尿病患者的治疗程序 饮食 运动 体重控制 失败 加用双胍类、TZD、或-糖苷酶抑制剂 失败 上述两种药物之间的联合或上述一种药物加磺脲类或格列奈类 失败 加用胰岛素或改用胰岛素治疗 TZD=

13、噻唑脘二酮,体重正常的2型糖尿病患者的治疗程序 饮食、运动和体重控制 失败 加用磺脲类或格列奈类、双胍类、或-糖苷酶抑制剂 失败 联合磺脲类或格列奈类和双胍类和/或-糖苷酶抑制剂和/或加上TZD 失败 加用胰岛素或改为胰岛素治疗,口服降糖药物简介,口服降糖药物简介 磺酰脲类（SU） 作用机制：主要为促进细胞分泌胰岛素，兼有胰外作用，增加胰岛素敏感性。 第一代：甲磺苯丁脲（D860） 第二代：格列本脲（优降糖） 作用强而快，作用持续时间可达24小时，较易引起低血糖反应。 格列吡嗪（美吡达） 作用强度仅次于优降糖 ，有利于纠正脂质代谢紊乱 格列齐特（达美康） 降糖作用较温和，改善异常血液流变学 格

14、列喹酮（糖适平） 剂量范围大，不易引起低血糖，较为安全，适用于老年糖尿 病，糖尿病伴轻、中度肾功能减退者。 第三代：格列美脲 长效的口服降糖药，可日服一次。,双胍类降糖药（BG） 作用机制 增强周围组织对糖的利用，增强胰岛素于外周组织胰岛素受体的亲和力及葡萄糖转运，改善胰岛素的敏感性，降低胰岛素的抵抗。 常用药物 降糖灵 二甲双胍 广泛推荐为肥胖性2型糖尿病患者的首选药物，可有效降低空腹血糖和餐后高血糖，但不刺激胰岛素的分泌，不引致低血糖。UKPDS证明二甲双胍降低HbA1c的能力与磺酰脲类和胰岛素相同并且不造成体重增加，还可能具有心血管保护作用。,-糖苷酶抑制剂 代表药物阿卡波糖（拜糖苹）在

15、临床应用已达10年以上。 作用机制 为抑制小肠-糖苷酶，进而阻碍糖类分解为单糖（主要为葡萄糖），延缓葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。具有改善糖代谢、脂代谢、调节激素及改善其他物质代谢的作用。 对2型糖尿病患者可作为配合饮食控制使用的一线药物。一般可被耐受和不会引起低血糖。为减轻胃肠道的不良反应，推荐从小剂量开始，逐渐增加剂量。,噻唑脘二酮类药物 新的胰岛素增敏药，可直接改善胰岛素抵抗。 包括曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、恩格列酮等。 作用机制 可能包括3个方面 （1）与过氧化物酶体增殖物激活受体r(PPARr)结合，调节某些特定基因的转录，最终导致血甘油三酯的分解，刺激脂肪细胞分化，增强胰岛素敏感性。 （2）同时还能使糖代谢关键酶（磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、苹果酸酶、葡萄糖激酶）基因的转录增强，最终也能提高胰岛素的敏感性。 （3）认为与其抑制肿瘤坏死因子和瘦素基因的表达有关。 罗格列酮（文迪雅） 适用于2型糖尿病病人，特别是对胰岛素抵抗者可单独使用。也可与其他降糖药物或胰岛素合用。,格列奈类（餐时血糖调节剂） 为非磺酰脲类促胰岛素分泌药。 作用机制 与磺酰脲类相似，通过与胰岛细胞膜上特异性受体结合，关闭ATP敏感性钾通道，抑制钾离子外流，造成细胞膜去极化，导致细胞