《雷帕霉素临床知识讲解》由会员分享，可在线阅读，更多相关《雷帕霉素临床知识讲解（33页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、雷帕霉素（Rapamycin)简介及国产雷帕霉素II期临床研究,张玉海,雷帕霉素简介,雷帕霉素的发现,雷帕霉素（RPM）在1975年作为抗真菌抗生素由Vezina C 等首先报道，是从加拿大Rapa Nui岛上土样中分离出的一株吸水链霉菌(Streptomycin hygroscopicus ) 产生的31元环的大环内脂类抗生素，具有极强的抗真菌活性，随后又报道RPM具有抗肿瘤活性。 10年后发现了FK-506的免疫抑制特性。由于RPM与FK-506结构相似，同属于大环内酯类抗生素，才发现其免疫抑制特性。,雷帕霉素的免疫活性,两种药物结构相似，在发挥免疫作用前，都必须在细胞内与FK结合蛋白（F
2、KBP-12）形成免疫抑制复合物。其结合部位相同。,雷帕霉素的作用方式,FK-506FKBP12复合物依钙离子依赖性的方式与神经蛋白结合，抑制其磷酸酯酶的活性，影响淋巴因子合成。 RPMFKBP12复合物干扰钙离子依赖性通道，抑制淋巴因子调节细胞的激活；RPM对CD28信号传导通路的抑制作用是独特的。,雷帕霉素的作用方式,CSA、FK-506抑制活化早期的淋巴细胞G0G1期的转化。 RPM抑制细胞增殖期T淋巴细胞G1S期的转化。,雷帕霉素的作用方式,CSA对抑制LPS诱导的B细胞增殖作用很小 RPM具有抑制LPS诱导的B细胞增殖作用 因此，RPM+CSA联合应用可在不同细胞周期，不同信息传导通
3、路上阻断淋巴细胞的活化和增殖，以增强免疫抑制作用,RPM的特点,抗单独用作基础免疫抑制剂无肾毒性。 真菌作用； 预防慢性排斥反应的作用，在于其抑制血管平滑肌的增生和移行，减轻慢性排斥反应。,RPM的特点,具有抗肿瘤活性作用； 常规应用免疫抑制剂的器官移植患者，癌症发生危险比普通人群高。术后20年癌症发生率约为35%40%。 开始寻找有抗癌作用的免疫抑制药十分必要。 RPM通过抑制内皮细胞对血管内皮生长因子刺激的反应，减少其生成，抑制肿瘤血管生成。 实验证明：RPM可以抑制小鼠肝转移瘤生长； RPM可以抑制小鼠肿瘤生长； 术后癌症发生率低于应用CSA的患者,国产雷帕霉素II期临床研究,研制单位：
4、华北制药集团 参加临床研究单位： 首都医科大学附属友谊医院泌尿科 解放军总医院泌尿外科 西安交通大学第一医院肾移植科 华中科技大学同济医学院同济医院 第三军医大学新桥医院泌尿外科,材料和方法,研究设计 ： 总体研究设计为随机开放、与硫唑嘌呤平行对照的多中心临床研究。 研究对象： 凡ABO血型相配的首次肾移植成年患者，性别和原发病不限，年龄1860岁，已签署知情同意书并依从性好的自愿受试者。,治疗方案,实验组：RPM+CSA+PRED 每天推荐的维持剂量为12mg，首次应给予维持剂量三倍的负荷量，调整剂量并维持RPM全血谷浓度在5-15ng/ml。 对照组：AZA+CSA+PRED 硫唑嘌呤剂量
5、为 1-2mg/kg/日，一次服用。实验期间剂量最低不得低于50mg/日。,结 果,入选病例人口学和基线统计资料 （1）,符合入组标准的患者172例，按随机号纳入RPM 和AZA组各86例。 资料表明，接受肾移植患者移植前原发疾病均以慢性肾小球肾炎为主，其年龄、性别、身高和体重无显著性差异。 供者年龄、性别、供肾的热缺血时间和冷缺血时间及术前PRA检测也均无显著性差异。 术前HLA检测RPM组平均错配数多于AZA组（p=0.025），DR位点错配数无显著性差异(p=0.268)。,入选病例人口学和基线统计资料（2）,两组术后1-24周平均CsA全血谷浓度分别为267.7091.00和261.6
6、676.15ng/ml（P0.05），无显著性差异。 两组术后皮质激素用量也均无显著性差异。 第一周平均剂量分别为30.6土7.7和30.5土7.0ng/日（P=0.958） 第12周平均剂量分别为14.3土6.0和14.4土4.9ng/日（P=0.932） 第24周平均剂量分别为12.1土4.1和12.6土4.0ng/日（P=0.417）,疗效及安全性评价（1）,急性排斥反应 统计学分析结果表明，两组肾移植患者术后抗急性排斥反应具有显著性差异，RPM组明显优于AZA组。,疗效及安全性评价（2）,肾功能 恢复情况 *p0.001,疗效及安全性评价（3）,移植物和患者存活率 术后6个月，两组患者
7、的移植物存活率和患者存活率均无显著性差异,疗效及安全性评价（4）,血压： 肾移植术后两组患者血压略有下降且一直维持在平稳水平，两组术后1-24周血压值比较均无显著差异，24周时两组患者血压平均值分别为134.53/83.4717.31/9.97和134.04/84.4416.69/9.99 mmHg（p=0.854）。,疗效及安全性评价（5）,实验室检查（1） 血常规及尿常规检查，两组患者的血红蛋白、白细胞、血小板、尿量和尿蛋白没有显著性异。 肝功能检查发现，RPM组和AZA组的转氨酶均比术前略有增加，但其均值都仍在正常值范围之内。 碱性磷酸酶和血糖均在正常范围，两组并无显著性差异。,疗效及安
8、全性评价（5）,实验室检查（2） 胆固醇和甘油三酯在术后3个月和6个月时与术前相比，均有显著性增高，且RPM组较AZA组使患者血中的胆固醇和甘油三酯升高的更加明显（P0.05）。 AZA组的尿酸和胆红素均值在六个月均明显增高，且与RPM组相比统计学上有显著性差异（P0.05）,不良事件（1）,临床不良事件 在0-6个月临床研究中，两组所有临床不良事件的发生率无显著性差异 两组中较为主要的临床不良事件为高血压、痤疮、多毛症、震颤等。,不良事件（2）,实验室不良事件 两组总的实验室不良事件发生率无明显差异，不良事件发生率分别为77.9%（67例148例次）和79.1%（68例172例次），p=0.
9、853。 AZA组主要实验室不良事件除了肝功能异常和高脂血症外还有WBC减少（18.6%）、胆红素血症（18.6%）和高尿酸血症(19.8%)，此三项实验室不良事件的发生率显著高于RPM组，p值分别为0.01、0.001和0.001。,不良事件（3）,感染和恶性肿瘤发生情况 两组感染发生率统计学上无显著性差异（p=0.203）。 两组中均未发现肿瘤患者。,退组及死亡原因,RPM组各种原因退组12例 AZA组各种原因退组4例 在3例死亡病例中 RPM组1例死于移植肾破裂 AZA组2例分别因脑出血和双侧肺感染、休克而死亡 3例死亡均与研究药物无关,结 论（1）,RPM是一种强有效的新型免疫抑制剂，
10、2mg/d为安全的维持剂量。在小于2mg/d的情况下同样可取得较好的免疫抑制效果。 经6个月的临床试验，患者和移植物存活情况良好。 RPM和CSA、Pred联合应用于同种异体肾移植较CSA+AZA+ Pred相比，可以更有效地预防术后急性排斥反应的发生，两组预防术后急性排斥反应发生率在统计学上有显著性差异。 RPM与CSA、 Pred联合应用于同种异体肾移植较CSA+AZA+ Pred相比，更有利于术后移植肾功能的恢复。,结 论（2）,RPM+CSA+Pred联合应用24周，血红蛋白、白细胞、血小板、尿量、尿蛋白、血糖、转胺酶等方面均处于正常范围。 RPM+CSA+Pred联合应用24周，对血中胆固醇和甘油三酯的浓度增高有一定影响，必要时适当减少RPM的用量可避免其发生。 RPM+CSA+Pred联合应用24周，部分患者出现多毛、痤疮、震颤等，其发生不能除外CSA的作用，但患者的耐受性均较好。 从本组病例中可以看到，RPM口服吸收稳定，根据我国与国外人种的差异，用量适当减少，RPM全血谷浓度控制在03月，510ng/ml；46月，38ng/ml时，既能收到满意的免疫抑制效果，且毒副作用较少，尤其是对避免感染并发症的发生可起到很好的效果。,谢谢！,
