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1、.,1,他汀类药物的多效性,.,2,对他汀认识的不断深化：从降胆固醇药物到抗动脉粥样硬化药物,在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。,Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564,.,3,降LDL-C他汀抗动脉粥样硬化的重要机制,Adapted from OKeefe JH et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.,AT=ato
2、rvastatin; LO=lovastatin; P=placebo; PR=pravastatin.,二级预防,.,4,Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.,降低LDL-C，他汀抗动脉粥样硬化的唯一机制吗？,降脂,+,？,.,5,他汀类药物的多效性,.,6,降脂,+,改善内皮功能 抗炎 抗氧化 稳定/逆转斑块 抑制血栓形成 ,Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.,他汀类药物作用的“多效性”,他汀类药物除具有减少细胞内胆固醇合成 降脂作用外，还具有重要的、独立于
3、降脂外的多重作用,.,7,他汀类药物与内皮功能改善,.,8,Gibbons GH,et al.Clin Cardiol.1997;20(11 suppl 2):18-25,LDL-C,BP,危险因素,氧化应激,内皮功能不良,NO 局部介质 组织ACE-A,糖尿病,吸烟,PAI-1,VCAM、ICAM,内皮,生长因子,蛋白水解,形成血栓,炎症,血管收缩,血管病变及重构,斑块破裂,临床事件,PAI-1:纤溶酶原激活剂抑制因子1 ACE：血管紧张素转换酶 A：血管紧张素 VCAM：血管细胞粘附分子 ICAM：细胞间粘附分子,在动脉粥样硬化性疾病的发病机制中内皮功能不良扮演重要角色,.,9,内皮功能受
4、损与冠脉事件风险增加密切相关,Circulation 2000;101:948,200,150,100,50,0,-50,n=32,n=42,n=83,14%,0%,0%,0,2,6,4,8,10,12,14,16,轻度,中度,重度,轻度,中度,重度,对乙酰胆碱的反应,事件风险,冠状动脉血流量改变,累积事件,轻度冠心病患者（N=157），根据其基线时冠脉对乙酰胆碱的反应分为三组 平均随访28个月,重度内皮功能不良6名发生了10次心脏事件,P0.05,.,10,他汀对内皮功能的非血脂依赖作用,Landmesser et al, Circulation 2005:111:2356-2363,20例
5、 心功能 III 级慢性心衰患者，LDL-C 水平正常,0 5 10 15 20,% LDL-C 变化,15.6%,15.4%,辛伐他汀 10 依折麦布10 (n=10) (n=10),12 9 6 3 0,12 9 6 3 0,基线 4 周,血流依赖的血管扩张功能,辛伐他汀,依折麦布,p0.01,NS,基线 4 周,.,11,Landmesser U et al. Circulation. 2005;111:2356-63.,每高能显微镜 视野下EPC数目,450,300,150,0,P 0.05,他汀组,450,300,150,0,NS,依折麦布,160,160,0,P 0.05,他汀组,
6、0,NS,细胞外SOD,EPC数目,(U x mL-1 x min-1),内皮 结合 的 SOD 活性,120,80,40,120,80,40,干预前,干预后,干预前,干预后,干预前,干预后,干预前,干预后,20例 心功能 III 级慢性心衰患者，LDL-C 水平正常 辛伐他汀 10mg/日或 依折麦布 10mg/日，干预 4 周,依折麦布,他汀对内皮功能的非血脂依赖作用,.,12,阿托伐他汀80 mg/日在胆固醇水平降低前（24h）即可显著改善内皮功能,LAUFS U et al. Am J Cardiol 88:1306, 2001,32 30 28 26 24 22 20,前臂血流量 (
7、mL/100 mL/min),hsCRP (mg/L),胆固醇 (mg/dL),190 170 150 130 110 90 70 50,0.55 0.50 0.45 0.40 0.35 0.30,使用阿托伐他汀的时间（天）,0 1 2 3 4,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*p0.05 vs. Day 0, #p0.05 vs. Day 1,hsCRP (mg/L),Cholesterol (mg/dL),30 28 26 24 22,0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3,190 170 150 130 110 90 70 50,Pre 1 2 3 4,80mg,
8、30d,*,*,*,#,#,*,*,*,*,*,*,前臂血流量 (mL/100 mL/min),停用阿托伐他汀的时间（天）,.,13,他汀多种途径提高NO生物利用度,D. Tousoulis et al. / International Journal of Cardiology 115 (2007) 144150,稳定内皮一氧化氮合酶(eNOS) mRNA 减少氧自由基生成 阻止Rho蛋白移位至细胞膜，减少其对eNOS活性的负向调节作用 促进Akt对底物eNOS的磷酸化，从而增加NO的生成 促进热休克蛋白HSP90的表达，减少其对eNOS的活化作用 减少小凹蛋白-1，降低其对eNOS活性的抑
9、制作用,他汀,02-,NO,O2-,NO,L-精氨酸,02-,02-,02-,02-,细胞核,线粒体,厌氧呼吸,eNOS mRNA,细胞膜,胆固醇生物合成,GG-PP,Rhoi,Rhoa,小凹蛋白,GG-PP：牻牛儿基牻牛儿基焦磷酸,.,14,他汀类药物与抗氧化作用,.,15,氧化应激,斑块不稳定,泡沫细胞形成 单核细胞迁移 内皮粘附 化学趋化因子 自由基生成,Adapted from Walter MF, Mason RP. JACC 44:1996;2004,氧化的LDL,正常LDL,LDL氧化导致斑块不稳定,.,16,MIRACL研究者们认为：“氧化LDL标记物为探索阿托伐他汀的潜在临床
10、益处提供了生物学依据，也提供了一种早期斑块稳定的新机制”,立普妥组,Tsimikas S et al. Circulation. 2004;110:1406-1412.,MIRACL:立普妥显著降低血浆氧化的LDL-C,氧化LDL-C变化百分比 (%),安慰剂组,n=1151,n=1190,P0.0001,.,17,阿托伐他汀代谢生成具有活性的羟基化代谢产物,.,18,他汀与抗氧化剂对氧化LDL-C作用的比较,*,*,*p 0.001, *p 0.001 and p 0.0001 versus Control Mason RP et al. Am J Cardiol. 2005;96(supp
11、l):11F,阿托伐他汀 代谢产物,Trolox （抗氧化剂）,普罗布考,0,5,10,15,20,25,30,35,% 抑制人氧化LDL-C百分比 (TBARS),.,19,他汀和普罗布考对小而密LDL氧化作用的比较,*p0.01 versus 对照组 (ANOVA Dunnett 多元事后比较检验); 数值 = 平均值 标准差 (n = 3) Cu2+ =10 M; 药物浓度 = 10 M,*,*,阿托伐他汀,阿托伐他汀,普伐他汀,普罗布考,-10,0,10,20,30,40,50,母体,辛伐他汀,代谢产物,对oxLDL的抑制作用（%）,瑞舒伐他汀,Mason et al. JACC 49
12、(9):336A;1997,.,20,-10,0,10,20,30,40,50,60,立普妥代谢产物,抑制氧化生成 (%),立普妥原体,与对照组相比P0.01,辛伐他汀,Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4.,洛伐他汀,普伐他汀,瑞舒伐他汀,0,0,0,立普妥代谢产物抗氧化作用具有其它他汀无可比拟的优势,.,21,他汀类药物与抗炎作用,.,22,动脉粥样硬化是一种炎症疾病,Wolfgang Koenig, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 20
13、07;27:15-26.,泡沫细胞,脂纹,中间病变,粥样硬化瘤,纤维斑块,复杂病变/破裂,1信使炎性因子/趋化因子,细胞粘附分子,斑块不稳定,斑块破裂,IL-1 IL-6 TNF- IL-18 MCP-1,sICAM sVCAM s-选择素,IL-18 MPO oxLDL MMPs Lp-PLA2 MCP-1 GPx-1 PIGF,PAPP-A sCD40L,急 性 期 反 应 CRP、sPLA2、SAA、纤维蛋白原、白细胞,.,23,预测心血管风险的可能炎性指标 粘附分子 细胞因子 纤维蛋白原 SAA CRP WBC计数 其他（如血沉）,在各炎性指标中，CRP受到关注最多,Circulati
14、on 2003;107;499-511,目前的证据支持可将CRP作为临床检测指标,.,24,PHS,0,1,2,1997,1,1-3,3,0,2002,WHS,1,3,1-3,1,2,0,1,2,MONICA,ARIC,2004,2004,1,3,1-3,1,1-3,0,1,2,1,3,1-3,Reykjavik,2004,3,2004,NHS,0,1,2,2004,HPFS,0,1,2,2005,2005,CHS,EPIC-Norfolk,0,1,2,2005,0,1,1-3,3,1,2,PIMA,1,2,1,1-3,3,1,1-3,3,1,1-3,3,1,1-3,3,0,Framingham评分调整后的相对风险,众多前瞻性研究提示：CRP可考虑作为动脉粥样硬化性疾病的预测因子,0,1,2,.,25,Chew DP, et al. Circulation. 2001;104:974-975.,3.9%,10.1%,11.2%,4.1%,0.6%,0 %,0 %,14.2%,0 %,5 %,10 %,15 %,20 %,0.16,0.17- 0.4,0.41- 1.00,1.01,死亡,死亡/MI,(n=181),(n=189),(n=188),(n=169),*,*,CRP 分组 (mg/L),有研究提示：CRP与PCI手术预后有
