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1、2020/8/11,.,1,抗菌药物的合理使用 及多重耐药菌防控,海 盐 县 中 医 院 I C U 陆 娟 英,2020/8/11,.,2,2020/8/11,.,3,2020/8/11,.,4,细菌,广义：原核生物。是指一大类细胞核无核膜包裹，只存在称作拟核区（nuclear region)（或拟核）的裸露DNA的原始单细胞生物，包括真细菌（eubacteria）和古生菌（archaea）两大类群。 狭义：原核微生物的一类，是一类形状细短，结构简单，多以二分裂方式进行繁殖的原核生物，是在自然界分布最广、个体数量最多的有机体，是大自然物质循环的主要参与者。,2020/8/11,.,5,表层结
2、构，包括细胞壁、细胞膜等； 内部结构，包括细胞浆、核蛋白体、核质、质 粒及芽胞等 特殊附件，包括鞭毛和菌毛 、荚膜等,细菌的结构对细菌的生存、致病性和免疫性等均有一定作用。,革兰阳性菌：厚厚的肽聚糖组成； 革兰阴性菌：薄薄的肽聚糖层及外膜组成。,细菌细胞壁位于细胞浆膜之外， 而人体细胞无细胞壁， 这也是抑制细胞壁合成的抗菌 药物对人体细胞几乎没有毒性的原因。,2020/8/11,.,6,分类,大多数化脓性球菌都属于革兰氏氏阳性菌，它们能产生外毒素使人致病。 大多数肠道菌多属于革兰氏阴性菌，它们产生内毒素，靠内毒素使人致病。,常见的革兰氏阳性菌：葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、
3、破伤风杆菌等； 常见的革兰氏阴性菌：痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、百日咳杆菌、霍乱弧菌及脑膜炎双球菌等,2020/8/11,.,7,球菌：葡萄球菌属（属于正常菌群的表皮葡萄球菌和对人类致病的金黄色葡萄球菌）、链球菌属、肠球菌属和奈瑟菌属 根据革兰氏染色的不同，球菌分成革兰氏阳性和革兰氏阴性两类。 G球菌：葡萄球菌、链球菌、肺炎链球菌和肠球菌 G球菌：脑膜炎奈瑟氏菌、淋病奈瑟氏菌等。,2020/8/11,.,8,结 核 分 歧 杆 菌,厌 氧 菌,2020/8/11,.,9,非发酵革兰氏阴性菌 绿脓杆菌 Pseudomonas aeruginosa 不动杆菌 Acinetob
4、acter spp. 嗜麦芽窄食单胞菌 Stenotrophomonas maltophilia 其他细菌 棒状杆菌属 鲍特菌属 军团菌属 假单胞菌属 弯曲菌属 窄食单胞菌属 不动杆菌属 莫拉菌属 气单胞菌属 李斯特菌素 放线菌属与诺卡菌属 衣原体 支原体 立克次体 螺旋体,绿 脓 杆 菌,不 动 杆 菌,2020/8/11,.,10,2020/8/11,.,11,2020/8/11,.,12,2020/8/11,.,13,2020/8/11,.,14,2020/8/11,.,15,1.干扰细菌细胞壁合成 2.抑制细菌蛋白质合成 3.抑制细菌核酸合成 4. 损伤细菌细胞膜 5. 增强吞噬细胞的
5、功能,细菌结构与抗生素作用示意图,2020/8/11,.,16,(一)-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有-内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类(thienamycins)、单内酰环类(monobactams)，-内酰酶抑制剂(-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。 (二)氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。 (三)四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。 (四)氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。 (五)大环内脂类：临床常用的有红霉素、白
6、霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。 (六)作用于G+细菌的其它抗生素：如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。 (七)作用于G菌的其它抗生素：如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。 (八)抗真菌抗生素：如灰黄霉素。 (九)抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。 (十)具有免疫抑制作用的抗生素：如环孢霉素。,抗生素分类,2020/8/11,.,17,1、-内酰胺类抗生素(-Lactam Antibiotics),事实上， -内酰胺类抗生素又可分为以下几类：,青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类,头霉素类 单环-内酰胺类,2020/8/1
7、1,.,18,影响抗菌作用的主要因素有 ： 药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌脂蛋白外膜（即第一道穿透屏障）的难易； 对-内酰胺酶（第二道酶水解屏障）的稳定性； 对抗菌作用靶位PBPs的亲和性。,2020/8/11,.,19,2、四环素类抗生素（Tetracycline Antibiotics）,作用机制： 是与核蛋白体的30S亚单位结合，从而阻止氨酰基-tRNA进入A位，从而阻止核糖核蛋白体结合。,与克林霉素、氯霉素拮抗。 细菌耐药、交叉耐药。,2020/8/11,.,20,3、氨基糖苷类抗生素 (Aminoglycoside Antibiotics),氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细
8、菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素。 分类： 链霉素(Aminoglycoside Antibiotics) 卡那霉素及其衍生物(Kanamycin and its Derivatives) 庆大霉素C及其衍生物(Gentamicin and its Derivatives),链霉素 卡那霉素 庆大霉素,作用机制： 抑制细菌蛋白质的合成。（诱导细菌合成错误蛋白以及阻抑已合成的蛋白释放） 作用点： 在细胞30S核糖体亚单位的16SrRNA解码区的A部位。,其杀菌作用具有如下特点： 1.杀菌作用呈浓度依赖性。 2.仅对需氧菌有效，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌作用强。 3.具有明显的抗生素后效应。
9、4.具有首次接触效应。 5.在碱性环境中抗菌活性增强。,2020/8/11,.,21,4、大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics),大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，对G+及支原体抑制作活性高。 分类： 红霉素及其衍生物(Erythromycin and its Derivatives) 罗红霉素Roxithromycin 克拉霉素（Clarithromycin） 氟红霉素(Flurithromycin) 阿奇霉素Azithromycin 麦迪霉素及其衍生物(Medemycins and its Derivatives) 螺旋霉素及衍生物(Spiramyc
10、ins and its Derivatives),作用机制： 通过阻断转肽作用和mRNA转位而抑制细菌的蛋白质合成。 作用点： 敏感细胞的50S核糖体亚单位。,2020/8/11,.,22,5、其他抗生素(MiscellaneousAntibiotics),在这一类抗生素中主要包含：, 氯霉素及其衍生物：,氯霉素 甲砜霉素,琥珀氯霉素 棕榈氯霉素,抑制细菌的蛋白合成而引起抑菌作用，它能与细菌的70S核糖体的50S亚基可逆性结合，从而特异性地阻断氨酰tRNA与核糖体上受体结合，抑制肽链的延长。 人的某些细胞线粒体中的70S核糖体与细菌相同，因此氯霉素可通过抑制其蛋白合成供能引起骨髓抑制和灰婴综合
11、症。,2020/8/11,.,23, 林可霉素及其衍生物：,磷霉素：,作用于敏感菌核糖体的50S亚基，阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成。,作用机制：能与一种细菌细胞壁合成酶相结合，阻碍细菌利用有关物质合成细胞壁的第一步反应，从而起杀菌作用。 主要用于敏感的革兰阴性菌引起的尿路、皮肤及软组织、肠道等部位感染。 肾组织浓度最高，可透过血脑屏障。 与-内酰胺类、氨基糖苷等抗生素合用常呈协同作用，并同时减少或延迟细菌耐药性的产,2020/8/11,.,24,某种抗生素能抑制和杀灭的微生物的范围叫抗菌谱,2020/8/11,.,25,常用术语,2020/8/11,.,26,PK / PD,（
12、g/mL）,BC,MIC 2,2020/8/11,.,27,杀菌效能随浓度增加而提高,评价：PK/PD 相关参数 AUC/MIC，Cmax/MIC,代表药物： 氨基糖苷类（阿米卡星、 妥布霉素）；喹诺酮类； 四环素；克拉霉素；阿奇 霉素；甲硝唑，两性霉素B等。,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。,动物实验与临床资料显示 Cmax/ MIC 8 10 AUC 0-24h/ MIC 25-125 临床治疗可以获得良好的治疗效果，并可以防止在治疗过程中产生耐药菌株,这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。,但在这类药物中对于治疗窗比较狭
13、窄的抗生素如氨基糖苷类的药 物，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。,2020/8/11,.,28,致死性肺炎球菌感染的动物模型， 青霉素/头孢菌素等抗生素的血药浓度 TMICMIC40-50% Mortality 10%,当药物达到某种浓度以上时， 其杀菌能与药物和细菌的接触 时间成正比，即时间越长杀菌 效能越高。,评价：PK/PD 相关参数 TMIC （MIC90浓度维持时间占给药间隔 时间的百分率）,代表药物： -内酰胺类包括青霉素类、 头孢类，以及碳青霉烯类等； 天然大环内酯类如红霉素； 糖肽类如万古霉素； 林可霉素类。,抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）
14、的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。,当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。,对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。,Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217,2020/8/11,.,29,延长注射时间,Mattoes HM et al. Clin Ther 2004; 26: 1187-1198,MIC,TMIC 具体方法： 每日应用的抗菌素剂量可以分成较小剂量、而多次给药； 适当延长静脉给药时间。,2020/8/11,.,30,不合理使用抗生素的危
15、害,细菌 产生 耐药 性,菌群 失调 ，导 致二 重感 染,药不 对症 ，感 染加 重恶 化,引起药源 性不良反 应反应， 轻者不适 ，重者致 残，乃至 死亡,浪费药 物资源 ，增加 医疗费 用负担,2020/8/11,.,31,2020/8/11,.,32,2020/8/11,.,33,抗菌药物通过杀灭细菌发挥治疗感染的作用,细菌作为一类广泛存在的生物体，也可以通过多种形式获得对抗菌药物的抵抗作用，逃避被杀灭的危险。 这种抵抗作用被称为“细菌耐药”。 获得耐药能力的细菌就被称为“耐药细菌”。,多重耐药菌（，）指对通常敏感的常用的类或类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌。（如头孢菌素类、氟喹诺酮类
16、、氨基糖甙类） 多重耐药也包括： 泛耐药（，） 全耐药（，）,2020/8/11,.,34,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（） 耐万古霉素肠球菌（） 产超广谱内酰胺酶（）肠杆菌科细菌（如大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌） 耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）或 产碳青霉烯酶（KPC酶）的肠杆菌科细菌 耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌 (CR-AB) 多重耐药铜绿假单胞菌（-） 多重耐药鲍曼不动杆菌（-）等。,“超级细菌”引发的细菌耐药已经成为全球抗感染领域关注的难点、热点问题。,2020/8/11,.,35,由细菌基因所决定的天然耐药性。 始终如一的,由细菌的种属特性所决定的。,细菌接触抗生素后，通过某种机制所产生的不被药物杀伤的抵抗力 。,主因,2020/8/11,.,36,细菌的主要耐
