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1、.,1,再生障碍性贫血 中西医治疗进展,中医内科教研室,.,2,概念,再生障碍性贫血(aplastic anemia,AA)简称再障，是由于化学、物理、生物因素及不明原因引起的骨髓造血干细胞、造血微环境损伤以及免疫机制改变，导致骨髓造血功能衰竭,出现以全血细胞减少为特征的疾病。临床上常表现为贫血、出血和感染，根据病情进展的快慢、严重性以及病变广泛程度不同，临床表现各异。,.,3,再障病因,1、药物 （1）和药物剂量有关，系药物毒性作用，达到一定剂量就会引起骨髓抑制，一般是可逆的，如各种抗肿瘤药等 （甲氨蝶呤、阿糖胞苷、雌激素、苯妥英钠）。,.,4,再障病因,（2）和药物剂量关系不大，仅个别患者
2、发生造血障碍，多系药物的过敏反应，常导致持续性再障，如解热镇痛药等（炎痛喜康、他巴唑、氯霉素）。药物性再障最常见的是氯霉素引起。,.,5,再障病因,2、化学毒物：苯及其衍生物 3、电离辐射：如X线、线等，长期超允许量放射线照射可致再障。 4、病毒感染：病毒性肝炎和再障的关系已肯定，称为病毒性肝炎相关性再障。,.,6,再障病因,5、免疫因素：继发于胸腺瘤、SLE、类风湿关节炎等 6、遗传因素：如Fanconi贫血系常染色体隐性遗传性疾病，有家族史。,.,7,再障病因,7、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）：PNH与再障关系密切，20%-30%PNH伴有再障。15%再障可发生显性PNH。两者都是造血
3、干细胞的疾病。 8、其他因素：再障在妊娠发生，也继发于慢性肾功能衰竭、严重甲状腺疾病等。,.,8,发病机制,种子、土壤、虫子学说： 造血干细胞 造血微循环 免疫异常,.,9,发病机制,、造血干细胞缺乏或缺陷：是再障主要发病机制。干细胞量减少/和质的异常，不能分化、增值，T细胞亚群，NK细胞质和量，微量元素、氧化还原酶系均有不同程度的异常；单核、巨噬细胞体外分泌功能失调，产生肿瘤坏死因子及前列腺素E2增加。,.,10,发病机制,2、造血微循环缺陷：再障患者骨髓活检的组织切片中可见毛细血管较少血流量 降低，间质有水肿，造血微循环有病变。,.,11,发病机制,3、免疫异常：再障患者免疫异常，抑制造血
4、。T细胞异常，T4/T8比例倒置，T8活性增高；造血负调节因子增加；巨噬细胞、淋巴细胞对CFU-C/CFU-E有抑制作用。,.,12,发病机制,目前认为 ,再障很可能是某些未知的特异性抗原激活了部分 T淋巴细胞克隆 ,从而导致造血组织和造血干细胞受到了异常的自身免疫损伤 。,.,13,分类,根据病因：分先天性和获得性两类 获得性：原发性和继发性 根据临床表现：急性与慢性两类。 急性再障称重型再障型，慢性再障后期发生恶化者称重型再障型,.,14,诊断标准-国内诊断标准,(1)全血细胞减少,网织红细胞绝对值减少； (2)一般无肝脾肿大;(3)骨髓至少一个部位增生减低或重度减低(如增生活跃,须有巨核
5、细胞明显减少)。骨髓小粒非造血细胞增多;(4)一般抗贫血药物治疗无效;(5)除外引起全血细胞减少的其他疾病：、难治性贫血()、难治性血细胞减少伴多系病态()、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病、噬血细胞综合征等。,.,15,急性诊断标准,(1)发病急、贫血呈进行性加剧,常伴严重感染、内脏出血;(2)具备下三项中两项:网织红细胞1%,绝对值15109 /L,中性粒细胞绝对值(C) 0.5109 /L,血小板数20109 /;(3)骨髓象显示多部位增生减低,三系造血细胞明显减少,无巨核细胞,非造血细胞增多,如增生活跃有淋巴细胞增多,骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。,.,16,慢性诊断标准,
6、(1)发病缓慢,贫血、感染、出血均较轻;(2)网织红细胞、和血小板数较急性高;(3)骨髓象显示三系或两系减少,至少一个部位增生不良,如增生活跃,红系常有晚幼红(炭核)细胞增多,巨核细胞明显减少或缺乏,骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增加;(4)病程中可病情恶化,如同急性称为重型型。,.,17,国外诊断标准,(1)重型:骨髓细胞增生程度正常的25%,如正常的50%,造血细胞应30%;以下三项中两项:0.5109 /,网织红细胞1%或绝对值40109 /,血小板20109 /。如0.2109 /为极重型。 (2)轻型或一般型:不符合重型标准。,.,18,鉴别诊断,1、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）
7、 2、骨髓增生异常综合征（MDS） 3、低增生性急性白血病 4、纯红细胞再生障碍性贫血,.,19,鉴别诊断,阵发性睡眠性血红蛋白尿: PNH患者中有的表现为全血细胞减少，骨髓增生低下，易与再障混淆，但PNH网织红细胞高于正常，出血少见，常有黄疸，酸化血清溶血试验、糖水试验、尿含铁血黄素试验均阳性，再障为阴性。两者有时可同时存在或互相转化。,.,20,鉴别诊断,骨髓增生异常综合征（MDS）：FAB协作组将MDS分为五型，其中难治性贫血和不典型再障相混淆，尤其低增生MDS。MDS虽有全血细胞减少，但骨髓三系细胞均增生，巨核细胞也增多，三系中均有病态造血。,.,21,鉴别诊断,低增生性急性白血病：多
8、见于老年人，病程缓慢或急进，肝脾、淋巴结一般不肿大，外周呈全血细胞减少，未见或偶见少量原始细胞。骨髓灶性增生减低，但原始细胞百分比已达白血病诊断标准。,.,22,鉴别诊断,纯红细胞再生障碍性贫血：骨髓中可出现巨原红细胞，慢性获得性纯红再障如有白细胞和血小板轻度减少，需注意和慢性再障鉴别.。,.,23,西药治疗,祛除病因-停止使用影响造血系统的药物（氯霉素、解热镇痛药、磺胺类药）；除必须检查外，避免与射线接触；有病毒性肝炎者，积极治疗肝炎；因妊娠引起再障，根据情况终止妊娠。,.,24,西药治疗,对症支持治疗: 成分输血 止血 控制感染,.,25,慢性再障西药治疗,激素：大剂量雄激素可以刺激骨髓造
9、血,对慢性再障疗效较好,其发生疗效时间往往在服药23个月后,故对重型再障无效。目前常用的是睾丸酮衍生物司坦唑醇(康力龙)。用量2-4mg，一日3次，持续1-2年，或用达那唑0.4-0.8g，每日3次口服。副作用：有雄性化。,.,26,雄激素治疗CAA的作用机理,促进某些造血因子(EPO，GM-CSF等)的释放；直接刺激造血干细胞增殖、分化；使造血细胞内受体的数目增加；调节T细胞白介素的生成，达那唑还有抑制抑制性T细胞的功能。为减少复发率一般主张逐渐减量，维持35个月后再停药,.,27,慢性再障西药治疗,雄激素合并环孢菌素：在雄激素常规方案的基础上加用环孢菌素(CsA)治疗成人再障(),并以单用
10、CsA治疗为对照组,进行疗效随访观察。结果发现雄激素常规方案基础上加用CsA治疗疗效较单用CsA为优,.,28,环孢菌素A治疗AA的作用机理：,调节T细胞亚群比例；抑制T细胞表达白细胞介素-2受体(IL-2R)、生成白细胞介素-2(IL-2)及T细胞对IL-2的反应性；抑制T细胞生成对造血的负调节；间接提高粒单祖细胞集落(CFU-GM)生长。一般需用药2个月才显效,.,29,重型再障西药治疗,1、 免疫抑制剂() 重型再障(SAA)的免疫功能异常是其重要发病机理之一。和造血细胞生长因子()两类药物被誉为治疗SAA的两大支柱，加之其它综合治疗使一年生存率由80年代的10%上升至70%。,.,30
11、,重型再障西药治疗,治疗重型再障主要药物为： 抗胸腺细胞球蛋白(ATG) /抗淋巴细胞球蛋白（ ALG）和环孢素A(CsA)。 ALG和ATG：分别是用人胸导管淋巴细胞与人胸腺细胞免疫兔,马,猪等获得,主要为IgG，属于多克隆抗细胞抗体。,.,31,ALG和ATG治疗SAA机制：,1、免疫抑制作用：ATG通过其淋巴毒作用,去除抑制淋巴细胞对骨髓造血的抑制效应；2、免疫刺激作用：ATG能诱发细胞增殖,刺激产生较多的白细胞介素2和其它造血因子,促进休止期造血干细胞进入增殖期；3、免疫抑制,免疫刺激联合效应。,.,32,ALG和ATG治疗,用法: 先作皮试,证明阴性后再用药,常用量1540mg/Kg
12、/, 氢化可的松100200mg/,加入生理盐水或5%葡萄糖液500中静脉滴注,45为一疗程,亦可连用710,.,.,33,ALG和ATG治疗,近期不良反应有发冷、发热,60%于用药710发生血清病(发热、皮疹、关节痛、哮喘、浆膜炎、液体滞留、肝功能异常),与泼尼松合用(1/日)可预防或减轻。远期不良反应可发生克隆性血液病。随访4年,3%发生、 AML。也有随访10年,13%发生PNH，9.6%发生MDS，6.6%发生。,.,34,环孢菌素(CsA）治疗,环孢菌素(CsA）治疗重型再障(SAA)虽时间较短,但观察对比其疗效较为肯定，同时由于环孢菌素应用方便、安全，因此比ATG、ALG更常用，作
13、为治疗重型再障的第一线药物。,.,35,环孢菌素(CsA）治疗,作用机理及用法：阻断CSF-C抑制性细胞的激活。CsA不宜大剂量应用, 根据血药浓度调整,一般血药浓度控制在200400ng/L,疗程不少于36个月，待血象稳定后,再维持1个月,然后渐减量至停用。一般剂量为每日47/, 每日不超过12/为宜。,.,36,环孢菌素(CsA）,副作用有齿龈增生、多毛、手颤、血压增高、肝肾功能改善、消化道反应等,不引起迟发性克隆性血液病。在用药过程中应定期查肝,肾功能,注意有无手颤,末梢感觉有无异常,多毛症,个别患者用药后出现齿龈肥厚,停药后逐渐消失。,.,37,肾上腺皮质激素,大剂量肾上腺皮质激素有强
14、力免疫抑制。甲泼尼松5001000/,冲击4,或氟美松40/,4,停4再用4。适用于无条件应用ATG、ALG者,也可用上述短程冲击，递减剂量疗程2030。,.,38,造血生长因子：,粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒 巨噬细胞集落刺激因子(GM- CSF)、促红细胞生成素()、白介素 11(-11)等作为治疗重型的组成成分,可提高疗效。,.,39,造血生长因子,常用剂量G-CSF(GM-CSF)为150300 /,Epo150 / Kg,IL-12.525 /Kg,每日或隔日,至少12周。G-CSF与CsA同用1年,易发生克隆性血液病。,.,40,环磷酰胺（CTX）,大剂量环磷酰胺（CTX）
15、为一种强有力免疫抑制剂，常规用于重型再障患者异基因骨髓移植的预处理（50/X4）。有报道少数患者经大剂量CTX预处理后未接受骨髓移植而恢复了自身造血功能。,.,41,环磷酰胺（CTX）,例如：河南丁现超报道大剂量CTX治疗重型再障68例，26例基本治愈及缓解，总有效率54.41%。有人治疗15例随访24个月,生存率84%,缓解率73%,50个月缓解率65%，无复发,亦无克隆性疾病。,.,42,外周血干细胞移植：,正常人外周血中虽有造血干细胞,但数量极少,无法采集。70年代发现化疗药有动员造血干细胞到外周血的作用,肿瘤患者在大剂量化疗后于血象恢复期血中干细胞有一过性增多,此时可从外周血中分离到足
16、量的造血干细胞供自体移植之用。这种动员方式显然不能用于健康人。,.,43,外周血干细胞移植,直到90年代造血刺激因子G-CSF,GM-CSF)广泛用于临床,发现他们有很强的动员作用,且副作用较少,从健康供者采集造血干细胞供移植才成为可能。,.,44,异基因外周血干细胞移植,主要优点：供者可免遭麻醉和多部位骨穿之苦,受者移植后血象恢复较快,急性移植物抗宿主病的发生率与骨髓移植相仿,但慢性移植物抗宿主病的发生率稍高。供者用G-CSF的主要副作用为骨痛、头痛、乏力、恶心等,这些副作用都是短暂的。,.,45,异基因外周血干细胞移植,动员剂以粒细胞集落刺激因子G-CSF为佳,剂量不宜过大,每日510g/,分2次皮下或静脉滴入。用G-CSF数小时即可见白细胞增多,但34+细胞3天后才显著增多,在第56天达最高峰。,.,46,脐血移植,脐血中CD34+细胞的含量虽与骨髓相似，约占有核细胞的1%,但脐血中较原始的细胞(CD34+ CD71- CD45RA-)在CD34+细胞中的比例(约25%)高于骨髓(5%-20%)。,.
