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1、.,1,丙肝治疗的研究进展,.,2,主要内容,难治性患者的强化治疗 初治、基因1型、肥胖、高病毒载量 复发患者 无应答患者 新型小分子药物的研究进展,.,3,难治性患者的强化治疗,.,4,1. Manns M, et al. Lancet 2001; 358: 958; 2. Jacobson IM, et al. Hepatology, 2007; 3. Sulkowski M et al. EASL 2008, abstract 991; 4. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975; 5. Hadziyannis S, et al. Ann
2、 Intern Med 2004; 140: 346; 6. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250,采用PEG-IFN治疗后仍有30%60%的患者无法获得SVR,2002,2004,2005,Fried4,Hadziyannis5,Zeuzem6,56%,63%,66%,54%,2001,Manns1,Peg-IFN-2b (12KD)+利巴韦林,派罗欣+利巴韦林,0,10,20,30,40,50,60,70,100,90,80,SVR (%),所有基因型，48周治疗,2007,WIN-R2,44%,2008,IDEAL3,40%,.,5,亟待解决的
3、临床需求,干扰素+利巴韦林作为慢性丙肝临床标准治疗方案，使众多丙肝患者重获健康 治疗过程中无应答的停药患者人数，历年来逐步累积，仅美国每年增加的无应答人数大约有50,000例，这已成为必须重视的临床问题 派罗欣正致力于如何有效治疗既往无应答或复发患者的研究,1. Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 1147 2. Dienstag J 130: 225,.,6,病毒学应答的模式,持续病毒学 应答 (SVR),无应答,复发,HCV RNA 阴性,HCV RNA水平,检测限,6个月,1. Strader D, et al. Hepatology 2004;
4、 39: 1147 2. Farci P, et al. PNAS 2002; 99: 3081,突破,基线,治疗过程,EOT,随访,随访结束,.,7,无应答和复发的定义,无应答：在起始治疗后，每次血清HCV RNA 检测结果均为阳性 ，其水平较治疗前无明显下降 复发：治疗结束时HCV RNA为阴性 (50 IU/mL)，但在治疗后的随访期又转为阳性 突破：疗程中HCV RNA转为阴性 (50 IU/mL)，但在治疗结束前又转为阳性,1. Jensen D, et al. 58th AASLD 2007; Abstract LB4 2. Strader D, et al. Hepatology
5、 2004; 39: 1147 3. Farci P, et al. PNAS 2002; 99: 3081,.,8,无应答患者可能的研究方向,1、延长疗程 2、加大剂量 3、新型小分子化合物,.,9,难治性患者初治、基因1型、肥胖、高病毒载量,.,10,0,10,20,SVR (%),30,40,50,60,70,80,67*,52,76*,49,71*,55,75,非1型,1型,1百万,1百万,75,HCV RNA载量,基因型,派罗欣+利巴韦林；* p0.05,3种阴性基线因素合并导致其SVR率必然低于普通患者,Swain, M et al. EASL 2006; Abstract 611
6、,494,394,体重（kg）,293,569,200,688,.,11,筛选患者,难治型患者前导性研究,周,72,48,0,24,派罗欣180 g/周 + 利巴韦林1200 mg/天,随访,派罗欣180 g/周 +利巴韦林1600 mg/天,随访,派罗欣270 g/周 +利巴韦林1200 mg/天,随访,派罗欣270 g/周 +利巴韦林1600 mg/天,随访,A,B,C,D,Fried M, et al. HEPATOLOGY, 2008,入组患者为基因1型、体重85kg、HCV RNA水平800,000IU/ml,.,12,对难治型患者同时加大派罗欣和利巴韦林剂量可以提高疗效,患者比例
7、(%),SVR = HCV RNA 50 IU/mL ITT; 丢失=失败,10,15,20,25,30,35,40,45,50,派罗欣180 g+利巴韦林1200 mg, n=46,派罗欣180 g +利巴韦林1600 mg, n=47,派罗欣270 g+利巴韦林1200 mg, n=47,派罗欣270 g +利巴韦林1600 mg, n=47,28%,32%,36%,47%,SVR,Fried M, et al. HEPATOLOGY, 2008,P=0.09,40%,46%,42%,19%,复发率,P0.0001,.,13,难治性患者复发患者的临床治疗,.,14,Kaiser研究设计复发
8、患者,随访,+利巴韦林 1000/1200 mg/天,派罗欣180 g/周,0,48,24,12,36,60,72,84,96,治疗时间（周）,N=107,Kaiser S, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A,107例复发患者， 81%患者为基因1型 98例完成72周治疗 42%*接受过派罗欣治疗 54%*接受过PEG-IFN alfa-2b (12KD)治疗,*2例患者的既往治疗方案未知；2例患者的既往治疗方案是interferon alfacon-1+利巴韦林,.,15,复发患者采用派罗欣再次治疗72周SVR率可以达到50%,0,10
9、0,HCV RNA转阴率 (%),60,治疗时间（周）,80,40,20,27,4,29/107,43,12,46/107,92,24,98/107,79,72 (EOT),85/107,50,96 (SVR),54/107,n=,Kaiser S, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A,.,16,12周时HCV RNA转阴的患者可以达到90%的SVR率,29/107患者获得RVR，其中97%达到SVR 46/107患者获得在12周时HCV RNA转阴，其中93%达到SVR,0,100,SVR (%),60,80,40,20,97,RVR,2
10、8/29,93,12周时HCV RNA转阴,43/46,26,下降2 log10,11/43,n=,Kaiser S, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A,.,17,Kaiser研究总结,既往复发患者采用派罗欣再次治疗72周可以达到50%的SVR率 获得RVR或12周时HCV RNA转阴的患者极有可能最终达到SVR 在复发患者中，采用派罗欣再次治疗72周，具有很好的耐受性 基于上述数据，对于复发患者将疗程延长至72周再次治疗值得在临床推广,Kaiser S, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 11
11、40A,.,18,难治性患者无应答患者的临床治疗,.,19,REPEAT研究 PEG-IFN alfa-2b (12KD)无应答基因1型患者,治疗时间（周）,0,48,24,12,36,60,72,84,96,随访,360 g,+利巴韦林 1000/1200 mg,派罗欣 180 g,随访,360 g,+利巴韦林 1000/1200 mg,180 g,随访,+利巴韦林 1000/1200 mg,随访,+利巴韦林 1000/1200 mg,A,B,D,派罗欣,派罗欣 180 g,派罗欣 180 g,C,Jensen D, et al. 58th AASLD 2007; Abstract LB4,
12、随机分组,筛查患者 (n=950, 2:1:1:2),105个研究中心，n=950，随机分组比例为2:1:1:2，所有患者均为PEG-INF-2b +利巴韦林治疗无应答的病例,.,20,p=0.006，比值比= 2.0 (95% CI 1.213.31),7%,14%,9%,16%,0%,20%,SVR,360g诱导 12周/总疗程 72周,360g诱导 12周/总疗程 48周,180 g 总疗程72周,180 g 总疗程48周,52/317,11/156,22/156,27/313,10%,采用Cochran-Mantel-Haenszel方法检测，根据区域、HCV基因型和组织学分级进行分层
13、,Jensen D, et al. 58th AASLD 2007; Abstract LB4,REPEAT研究延长派罗欣治疗至72周可以显著提高PEG-INF-2b无应答患者的SVR率,.,21,72周疗程的总体疗效显著优于48周疗程,0,20,10,72周疗程 (360/180 g或180 g) (A+C),48周疗程 (360/180 g 或180 g) (B+D),p=0.0006，比值比 2.22 (95% CI 1.40, 3.52),16%,8%,74/473,38/469,SVR (%),Jensen D, et al. 58th AASLD 2007; Abstract LB
14、4,采用Cochran-Mantel-Haenszel方法检测，根据区域、HCV基因型和组织学分级进行分层,.,22,REPEAT研究总结,派罗欣+利巴韦林再次治疗72周可以获得最理想的SVR率1 若获得cEVR，则最终有较高的可能达到SVR1 获得cEVR的既往无应答患者有57%可以达到SVR1 采用派罗欣再次治疗72周显示了良好的获益/风险比2,1. Jensen D, et al. 58th AASLD 2007; Abstract LB4 2. Marcellin P, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1147A,.,23,派罗欣180 g
15、/周,随访,研究时间（周）,0,48,24,12,36,60,72,随访,270 g,+ 利巴韦林10001200 mg/天,派罗欣180 g/周,+利巴韦林10001200mg/天,随访,360 g,+ 利巴韦林10001200mg/天,派罗欣180 g/周,西班牙高剂量诱导治疗普通干扰素利巴韦林治疗无应答患者,Diago M, et al. 55th AASLD 2004; Abstract 522,n=72,随机分组,普通干扰素+利巴韦林治疗无应答患者,.,24,*EVR：在第12周时， HCV RNA 50 IU/mL *SVR：疗程结束后24周，HCV RNA 50 IU/mL,38%,30%,18%,SVR*,派罗欣180g/周+ 利巴韦林(n=28),派罗欣270g/周+ 利巴韦林(n=20),派罗欣360g/周+ 利巴韦林 (n=24),46%,35%,21%,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,病毒学应答 (%),EVR*,Diago M, et al. 55th AASLD 2004; Abstract 522,增加派罗欣剂量可以提高SVR率,.,25,新型小分子药物的研究进展,.,26,研究重点多聚酶和蛋白酶抑制剂,未来5年潜在的抗病毒靶点和治疗途径,干扰素,免疫调节剂,治疗性疫苗,宿主靶点,抗病毒靶点,细胞酶
