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1、2020/8/10,.,1,临床随机对照试验,许锬,2020/8/10,.,2,病谱发生变化,恶性肿瘤，心脑血管病及其他慢性疾 病成为危害人民健康的主要疾病 多因素疾病不可能获得象急性传染病或营 养缺乏性疾病那样明显的疗效而只能取得 一定程度(moderate)的疗效。 需要大样本RCT(Mega trial)证实,背景,2020/8/10,.,3,不同地区临床实践差异大,二十世纪80年代以来，许多研究发现： 对同样一个临床问题，不同国家或同 一 国家的不同地区，甚至在一个州的不同社区，其处理方法千差万别。,2020/8/10,.,4,美国四个州的18个社区，颈内动脉内膜切除术： 最低手术率与
2、最高手术率之间相差达20倍。 在同一州内，儿童扁桃体切除率： 两个不同社区分别是 8 VS 70 心房纤颤病人用法华令： 美国南部 与 中西部之差达4倍,2020/8/10,.,5,问题：,临床实践的差异已经超过了临床、人口学以及地域的特点差异所能解释的范围，令人们对这些差异的合理性及使用这些措施的科学性产生了怀疑。 什么样的临床实践可以缩小这些差异，从而规范医疗行为，使患者得到合理的医疗服务？,2020/8/10,.,6,当病人满怀虔诚走进医院的时候，手持一大摞检验单在医院里上下奔波，进行各种各样检查的时候， 按“谨遵医嘱”打针输液，或把各种药物吞进肚中的时候，当心惊胆战地接过一大张医院分项
3、收费汇总表的时候，不知你是否产生过这样的问题：医生为我们所做的这一切都是最好的吗？有效的吗？是有所值的吗?,2020/8/10,.,7,通过研究疾病的分布探索病因，属观察性研究 所关注的病因是人体的外部环境 结论来自群体，暗示结论适用于群体 研究方法为群体的手段 干预研究是最完美的研究手段,早期的流行病学-特征,2020/8/10,.,8,流行病学应用于临床研究临床流行病学异军突起,随机对照临床试验 随机化分组 消除混杂 总结随机对照试验的研究结果 临床流行病学以随机对照试验为研究方法的旗舰，为研究各种临床问题提供了科学的方法论。,2020/8/10,.,9,2020/8/10,.,10,前瞻
4、性研究示意图,2020/8/10,.,11,Better,Worse,随机分组,Treated,Control,随机分组: 随机对照试验与前瞻性研究的分水岭,Target population,Better,Worse,2020/8/10,.,12,临床流行病学-随机对照试验,随机分组以最美丽最简单的方式解决了混杂的问题 安慰剂和盲法协助控制选择偏倚和信息偏倚 是在人群中建立因果关系最可靠的方式, 因而成了评估医学干预效果的金标准,2020/8/10,.,13,传统医学解决临床问题的局限性,某些疗法虽有充分证据证明有效，却长期未被采用,心肌梗死的溶栓疗法在20世纪70年代已有多篇文献证实其有效
5、，却在80年代才被广泛应用。,另一些疗法根本无效，甚至有害，却长期应用,利多卡因预防急性心肌梗死后的心律失常。从病理生理机制推测，心梗发生室性心律失常是猝死的重要危险因素。但RCT的结果证明，虽然抗心律失常的利多卡因可以抑制室性心律失常，但增加了病人死亡率。,2020/8/10,.,14,1989年一项震惊整个医学界的研究,Of 226 maneuvers in obstetrics 268: 2420-2425. “A new paradigm for medical practice is emerging” “一种新的医学实践模式正在兴起 ”,2020/8/10,.,19,我国的发展,国
6、内在临床治疗试验研究方面与国外的差距较大。目前，很多临床治疗试验的操作不规范，评价结果的可靠性和说服力不强。 19891993年我国6种国家级杂志中报道非手术治疗的论著194篇，采用随机分组者占40.0，设有对照者占62.0，采用安慰剂对照者占9.0，采用双盲者占15.0采用多中临床试验进行评价者仅3.0，只有6篇。,2020/8/10,.,20,目前，国内临床医学模式仍停留在传统的经验医学模式，多数医疗单位的临床研究仍停留在叙述性临床病例总结的水平，临床研究方法十分混乱，许多先进的方法不会用，不了解，只能总结临床经验。 临床研究因为方法学的落后，研究水平很难跟基础研究相比。 EBM在我国临床
7、诊治实践、撰写论文、开展临床科研等方面的应用还非常薄弱。,2020/8/10,.,21,原理： 临床随机对照试验是选定患有某各疾病的人，可以是住院病人，也可以是非住院病人，将他们随机分为两组，试验组和对照组，对试验组病人施加某种预防或治疗的干预措施后，随访并观察一段时间，比较两组病人的发病结局，从而判断干预措施的预防或治疗效果。,临床随机对照试验,2020/8/10,.,22,研究对象 （病人）,试验组 (干预组),对照组,发病时序,工作时序,有效率,有效率,2020/8/10,.,23,用于评价某种药物或治疗方法的效果， 用于评价新的诊断方法发现病人的能力。 临床试验的干预措施不属于一级预防
8、，因为它的目的不是防止疾病的发生，而是改善或提高疾病的诊断和治疗效果。,临床随机对照试验的目的,2020/8/10,.,24,对照 前瞻 干预 随机,临床随机对照试验的特征,2020/8/10,.,25,为什么要设立对照? 因果性实验中的对照法则 设立对照,2020/8/10,.,26,观察结局指标 前因后果,2020/8/10,.,27,药物治疗或效果观察 研究者施加,2020/8/10,.,28,来自总体的病例人群 随机分配到实验组和对照组,2020/8/10,.,29,基本原则,随机化分组 对照（标准疗法对照） 盲法 以上是临床试验的三个基本原则，在下面的临床试验设计中将分别对这些原则进
9、行具体阐述。,临床随机对照试验,2020/8/10,.,30,治疗研究 诊断研究 筛检研究 预后研究 病因研究,临床随机对照试验,主要用途,2020/8/10,.,31,资料的收集,数据分析,研究设计,结果解释,临床随机对照试验,2020/8/10,.,32,临床随机对照试验的设计,2020/8/10,.,33,1.明确研究目的,研究要解决什么问题？是考核新的诊断、治疗方法还是评价一种或几种新药？ 通常一次临床试验只解决一个问题。,研究设计,2020/8/10,.,34,2.确定研究对象,选择合适的研究对象，包括试验组和对照组。选择研究对象应制订严格的纳入和排除标准 ，这些标准应以书面形式明确
10、规定，并严格执行。,2020/8/10,.,35,病例的选择,门诊病例： 轻型病例多，代表性好，短时间可获得较多的样本。 依从性差，失访率高，外来干扰因素多，且不容易控制。 住院病例： 依从性好，外来干扰因素少，失访率低，多中心的协作试验代表性较好。 多中心协作的困难较多。,2020/8/10,.,36,统一诊断标准,根据国际上或国内制定的统一的、公认的诊断标准选择病例。 自己拟定的诊断标准，只适用于当时的试验研究，不可随意在临床实践中应用。 尽可能利用客观的诊断指标，少用或不用主观指标。,2020/8/10,.,37,病例纳入标准,制订纳入标准时应考虑以下几个方面 尽可能选择对治疗措施有反应
11、的病例作研究对象，以便较易获得试验结果。一般而论，旧病例、重症患者有时不能充分反映药物疗效，所以，对常见病、多发病应尽可能选择新发病例作为临床试验的对象。 要使研究对象具有代表性，如样本在性别、年龄、疾病类型、病情轻重比例等特征方面，应与总体一致。 在临床上经常见到“向均数回归现象”，即一些极端的临床症状或体征，有向均数回归的现象。,2020/8/10,.,38,明确排除标准,当所选病例患有另一种影响疗效的疾病时，不宜选作研究对象。 已知对研究药物有不良反应者也不应被选为研究对象。 由于受试的人群范围,如性别、年龄、病情等均作了一定的限定，受试的人数有限，应用的地区也较局限,试验结果的代表性会
12、受到一定的影响，其结果推广也受限。,2020/8/10,.,39,对照的设立,对照是临床试验的最重要原则。只有通过与对照组的比较，才能获得客观的疗效结果。通过对照组可排除受试因素以外的其他因素的影响 在研究干预措施的效果时，直接观察到的往往是多种因素的效应交织在一起的综合作用，而合理的对照能成功地将措施的真实效应客观、充分地识别出来，使研究者得以做出正确评价。,2020/8/10,.,40,一般选择研究对象需要遵循以下原则：,选择对干预措施有效的对象 选择预期发病率较高的对象 选择干预对其无害的对象 选择能将试验坚持到底的对象 选择依从性好的人群 所有研究对象对研究知情认可即了解研究目的，研究
13、过程，可能的收益和危害等。研究对象必须签订患者知情同意书。,2020/8/10,.,41,一般来说，设立对照可以最大可能地避免下列因素或现象对临床试验研究结果的影响： 1）不能预知的结局（unpredicable outcome） 2）向均数回归（regression to the mean）在临床实践中，有些极端的临床症状或体征有向均数回归的现象。,2020/8/10,.,42,3） 霍桑效应 是指人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标而改变其行为的一种倾向，这种行为的改变与受试对象所接受的干预措施的特异性作用无关，而是一种心理、生理效应。一般，对疗效产生正向效应的影响。 4） 安慰剂效
14、应 是指某些疾病的患者由于依赖医药而表现的一种正向心理效应。因此，当以主观症状改善作为疗效评价指标时，其“效应”中可能就包含安慰剂效应，这需要合适的对照组来比较以得出科学、客观的评价。,2020/8/10,.,43,设立对照的主要方式有以下几种,安慰剂对照 阳性药物对照 空白对照 历史对照,2020/8/10,.,44,安慰剂对照,安慰剂通常用乳糖、淀粉、生理盐水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、颜色、大小、味道与试验药物极为相似，仅凭肉眼不能区分。 能最大限度地减少受试者和研究者的主观期望效应和偏倚。 能够直接度量试验药物和安慰剂之间的疗效和安全性上的差异，从而以较小的样本给予试验药物合
15、适的结论。,2020/8/10,.,45,阳性药物对照,在临床上采用已知的有效药物作为试验药的对照称为阳性药物对照或有效对照。阳性药物对照是临床试验中较为常用的一种对照。阳性药物或疗法对照是以常规或现行的最好药物或疗法作对照，适用于已知有肯定治疗方法的疾病。作为阳性对照的药物必须是医务界公认的、疗效肯定的药物。,2020/8/10,.,46,空白对照,在临床试验中，对选定的对照组并末加以任何对照药物称为空白对照。 空白对照适用的情况主要有： 由于处理手段非常特殊，安慰剂盲法试验无法执行，或者执行起来极为困难。例如，试验组为放射治疗、外科手术等。 试验药的不良反应非常明显，以致无法使研究者处于盲
16、态。这时用安慰剂作对照的意义不大，不如采用空白对照。,2020/8/10,.,47,历史对照,历史对照又称外部对照，是使用研究者本人或他人过去的研究结果与试验药进行对照比较。试验药物的受试者与外部对照的受试者不来自同一个病人总体，他们也不是随机入组的。外部对照的可比性很差，所以其应用十分有限，非必要时一般不使用。,2020/8/10,.,48,自身对照,即试验前后以同一人群作对比，试验与对照在同一受试对象身上进行。例如观察某降压药的疗效，用药前后血压值的比较。,2020/8/10,.,49,3.选择研究现场,医院，根据不同临床试验目的选择具备一定条件的医院开展。 根据相关临床试验的要求，考虑到合格对象的收集、样本的代表性等问题，很多临床试验需要由几个独立的临床中心合作进行，这类临床试验被称为“多中心临床试验”。,2020/8/10,.,50,4.估计样本量,影响样本量大小的主要因素： 第一类误差越小，所需的样本量越大。 第二类误差越小，检验效能1- 越大，所需的样率量越大。 容许误差与检验的差值d或值越小，所需的样本
