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1、.,大环内酯类抗菌药物的介绍 临床药学科 李静,.,大环内酯类抗生素,由链霉菌产生 弱碱性抗生素 结构特征 分子中含有一个内酯结构的14元至16元大环,.,.,作用机制及耐药性,作用机制：通过与敏感细菌的核糖体50S亚基可逆性结合，通过抑制新合成的氨酰基-tRNA分子从核糖体受体部位(A位)移至肽酰基结合部位(P位)，而抑制细菌蛋白质合成。 耐药性：主要由三种质粒诱导变更而形成：对细菌细胞壁、膜渗透性减少；甲基酶形成物改变了核糖体靶位；肠杆菌产生的酯酶使大环内酯类抗生素水解。,.,药物品种分布,14元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素 15元环：阿奇霉素 16元环：交沙霉素、螺旋霉素、麦
2、迪霉素,.,大 环 内 酯 类 抗 生 素的特点,抗菌谱主要为革兰阳性菌、厌氧菌、部分革兰阴性菌及非典型病原体。 体内分布广泛，在肺、痰、皮下组织、胆汁、前列腺等组织内的浓度明显超过血药浓度。 不易进入血脑屏障。,.,大 环 内 酯 类 抗 生 素的特点,4. 不同品种间交叉耐药。 5. 碱性环境中抗菌活性强，故尿路感染时要碱化尿液。 6. 口服给药时不耐酸，常采用肠溶片或酯化衍生物。 7. 主要经胆汁排泄进入肠循环。 8. 毒性低，主要为胃肠道反应和肝功能损害。 9. 细胞内浓度细胞外浓度，有利于杀灭细胞内繁殖的病 原，如军团菌。,.,大 环 内 酯 类 抗 生 素的特点,10. 用于治疗免
3、疫功能不全合并隐孢子虫、弓形体、分枝杆菌感染。 11. 对细菌生物被膜有抑制作用。与其他抗生素合用，治疗产生生物被膜细菌所致的慢性感染。 12. 免疫调节作用，对DPB（弥漫性泛细支气管炎）有特殊疗效。,.,第一代,代表药物：红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素 红霉素1952 年由礼来公司开发上市。 红霉素对革兰阳性菌有较强的抗菌活性，治疗肺炎球菌等所致呼吸道感染以及军团菌肺炎、支原体肺炎等有较好的疗效。 红霉素在酸性条件下不稳定，在中性、弱碱性液中较为稳定。,.,红霉素,药代动力学：口服吸收率18%45%，血浆蛋白结合率73%，胆汁中浓度为血清浓度的30倍，但难以通过正常的血脑屏障。大部分在体内代谢
4、，有10%15%呈原形由尿排泄，半衰期为1.5h，无尿者为6h。 不良反应：（1）有潜在的肝毒性，长期及大剂量服用可引起胆汁淤积和肝酶升高。（2）可致耳鸣、听觉减退，注射给药较易引起。（3）心血管系统可见室性心律失常、室速、QT间期延长等。（4）其他：消化道及过敏反应等。,.,红霉素,注意事项： （1）红霉素属于时间依赖性且半衰期及抗生素后效应（PAE）较短，应一日34次给药，才能使药物浓度高于MIC。药物浓度维持在病原菌的MIC以上的时间，对于病原菌的清除甚为关键，药物的浓度在MIC的45倍时杀菌作用即处于饱和状态，再加大剂量毫无意义。而血清和组织浓度低于MIC时，细菌很快开始继续生长。如果
5、给药方法不当，非但不能将细菌杀死，反而可对菌群产生选择，导致耐药变异菌生长。,.,红霉素,注意事项： （2）红霉素片应整片吞服，若服用药粉，则受胃酸破坏而发生降效。幼儿可服用对酸稳定的酯化红霉素。 （3）静脉滴注易引起静脉炎，滴注速度宜缓慢。 （4）红霉素在酸性输液中破坏降效，一般不应与低pH的葡萄糖输液配伍。因葡萄糖溶液偏酸性，必须每100ml溶液中加入4%碳酸氢钠1ml。,.,第二代,代表药物：克拉霉素（1986 年）、阿奇霉素（ 1986 年）、罗红霉素（1986 年）、罗他霉素（1988 年）和地红霉素（1988 年）。 与红霉素相比，第二代不仅对酸稳定，而且抗菌谱扩大、抗菌活性增强，
6、对支原体、衣原体和军团菌等胞内病原体作用强，同时口服吸收好、体内分布广、组织浓度高、半衰期长、不良反应少，临床应用十分广泛。 但第二代主要是药动学性能得到改善，对耐药菌的抗菌活性仍较弱并有交叉耐药性，不能完全满足临床的新要求。,.,克拉霉素,14元环的半合成大环内酯类抗生素。 对G菌的抗菌活性为大环内酯类抗生素中作用最强 者。 对军团菌、肺炎衣原体、溶脲脲原体的作用在大环内酯类中最强。 口服迅速吸收，绝对生物利用度约50%，食物不影响其总的生物利用度。在扁桃体内浓度为血清浓度的1倍，肺内浓度为血清浓度的5倍。 每日2次的给药方案就能收到良好的效果。,.,阿奇霉素,是唯一的15元环大环内酯类抗生
7、素。 抗菌谱与红霉素相仿，但对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、卡他莫拉菌等革兰阴性菌同样具有强大的抗菌效果。,.,阿奇霉素,独特的药代动力学特性 对胃酸稳定。虽然口服生物利用度仅37%，但组织分布好，蛋白结合率低（7%23%），血浆半衰期长。50%以上的药物以原形由胆汁排泄。 药物在组织中滞留时间较长，释放缓慢，单剂服药后14日，仍可在尿中测得原形药物。1周内经尿排泄率低于6%，肾清除率为1.673.156ml/s。 高组织浓度以及吞噬细胞在感染组织持续释放药物等特性，使得阿奇霉素在药代动力学上有别于其他传统抗生素，从而在有效保证抗菌疗效的同时，缩短抗生素暴露时间。,.,阿奇霉素,更短疗程获得同等
8、疗效 Framke等人报道，治疗儿童社区获得性下呼吸道感染，口服阿奇霉素每日1次，连服3天，第14天时的临床有效率为100%，第28天时的感染复发率为0；而口服头孢克洛20mg/kg，每日2次，连服10天，第14天时的临床有效率为98%，第28天时的感染复发率为10%。 此外，多项临床研究证实，阿奇霉素短程疗效与头孢类、喹诺酮类的510天疗效相当。可能与阿奇霉素独特的药代动力学、药效学特性及其抗生素后效应（PAE）密切相关。,.,阿奇霉素,特有的“特洛伊木马”现象 抗生素后促白细胞效应（PALE）指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更容易被吞噬细胞识别与杀伤。吞噬细胞能摄取高浓度阿奇霉素
9、，并转运至感染部位，在感染靶组织释放药物，从而产生了抗生素与吞噬细胞的协同杀菌作用，并极大提高了感染部位的药物浓度。该效应也称“特洛伊木马”现象。 多数抗生素在常规用药时不存在PALE效应。而阿奇霉素无论是在高于或低于MIC时，均能促进吞噬细胞对金葡菌的调理吞噬作用。,.,如何理解目前国内肺炎球菌对阿奇霉素耐药严重，而临床疗效却依然良好之间的矛盾？,大环内酯类抗生素体外药敏试验影响因素众多 抗菌药物敏感试验结果是以血药浓度与MIC的比值进行判定的。而阿奇霉素体内分布容积大，中性粒细胞的胞内浓度是胞外浓度的500多倍，而血药浓度相对较低。因此，该判定标准对阿奇霉素显然是不公平的。另外，体外药敏结
10、果还受诸多因素的影响，如酸碱度。阿奇霉素属碱性药物，酸性培养基会降低其杀菌活性。因此现行技术手段和标准过高地估计了其耐药率。 关于非典型病原体对阿奇霉素的耐药问题。由于非典型病原体的培养条件苛刻，目前尚无公认的标准测试方法，结果缺乏可信度。 体外试验无法真实还原在体内环境下药物与病原体二者相互作用的过程。 阿奇霉素还可通过上调体液免疫状态达到抗菌效果。,.,罗红霉素,14元环的半合成大环内酯类抗生素 进食后服药则吸收减少。但若与牛奶同服，因本品的脂溶性强而吸收良好，在组织和体液中分布较红霉素明显为高。在母乳中含量甚低。 老年人的药动学无明显改变。 肾功能不全者，半衰期延长，但一般不需调节剂量（
11、因粪排泄增加）。 严重酒精性肝硬化者，半衰期延长2倍，需调整给药间隔时间。,.,地红霉素,作为一种新的大环内酯类抗生素，该药物克服了红霉素在低pH下的不稳定性，而且对耐原大环内酯类抗生素的菌株作用更强。 地红霉素药理活性和临床疗效与阿奇霉素相似，但代谢途径不同。地红霉素在体内经非酶水解还原成红霉胺，不需要经过肝药酶转换，与由细胞色素系统代谢的药物不发生相互作用。茶碱是与其他大环内酯类抗生素都发生药物相互作用的药物，在服用时需要观察其药代动力学特性。但茶碱和地红霉素联合服用时，不需要调整剂量。,.,地红霉素,地红霉素具有高脂溶性，容易通过生物膜自由的从血浆透入血管外间隙而进入组织中，其平均血浆蛋
12、白结合率为19%，主要是同1-糖蛋白结合。 地红霉素的组织浓度较同期血浓度高2040倍，有效的地红霉素治疗浓度可以维持4872h。 地红霉素和其代谢产物红霉胺主要经肝胆系统排泄，只有2%经肾脏随尿液排出，其平均消除半衰期为44h(2050 h)。,.,地红霉素,注意事项： （1）轻度肝功能不全者不需调整剂量，但由于本品主要经肝排泄，因此应予注意。 （2）由于不能达到有效血药浓度，不用于菌血症患者。 （3）本品片剂为肠溶衣片，不可掰开应用。,.,第三代（酮内酯类抗生素）,代表药物：泰利霉素（2001） 第三代大环内酯类抗生素对大环内酯敏感菌，耐药呼吸道病原体均有很好的活性，已成为当前抗生素新药研
13、究的重点。 泰利霉素对肺炎链球菌有效，对耐青霉素和红霉素细菌的抗菌作用也很强；对流感嗜血杆菌、黏膜炎莫拉菌、金黄色葡萄球菌亦有较高的活性。此外，泰利霉素对副流感嗜血杆菌、酿脓链球菌、衣原体、支原体和军团菌等也有较高的抗菌活性。 泰利霉素的口服生物利用度约为 57%，不影响其他药物的吸收和利用，半衰期长达10.6 h，治疗CAP只需1次/d，口服给药，患者一般耐受性好。,.,泰利霉素,泰利霉素最常见不良反应是腹泻、恶心、头晕和呕吐，也可引起一定程度的肝毒性反应。肝毒性反应的临床症状主要有腹痛、发热、腹水、黄疸和嗜酸性粒细胞数上升等。近期有心电图QT间期延长的个案报道，应引起关注。 泰利霉素在临床
14、上主要用于治疗敏感菌引起的呼吸道感染，如社区获得性肺炎、急性上颌窦炎、慢性支气管炎急性加剧、喉炎和扁桃体炎等。,.,药代动力学参数比较,药 名 剂量（mg) 峰浓度（ mg/l) 达峰时间（h) 清除半衰期 （h) 红霉素 500 0.3-2 1.2 1.6 克拉霉素 400 2.1 1.7 4.7 罗红霉素 300 9.1-10.8 1.6 11.9 阿奇霉素 500 0.4-0.45 2.0 41.0 地红霉素 500 0.29 4.0 20-50,.,在感染性疾病中的应用,1. 红霉素 2. 麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素 3. 新的大环内酯类抗生素 （1）上呼吸道感染 （2
15、）社区获得性肺炎 （3）小儿支原体、衣原体肺炎 （4）泌尿生殖系统感染 （5）皮肤软组织感染 （6）铜绿假单胞菌生物膜(BF）相关感染 （7）分枝杆菌感染,.,1. 红霉素,红霉素作为青霉素过敏患者的替代产物，可用于 溶血性链球菌、肺炎链球菌中敏感菌株所致的上下呼吸道感染；敏感溶血性链球菌引起的猩红热及蜂窝织炎；白喉及白喉带菌者。 军团菌病、衣原体属、支原体属等所致的呼吸道及泌尿生殖系统感染。 口腔感染、空肠弯曲菌肠炎、百日咳等其他感染。 常用剂量的红霉素对铜绿假单胞菌无效，但近年对铜绿假单胞菌弥漫性细支气管炎长期应用小剂量红霉素取得显著疗效。,.,2. 麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙
16、霉素,16元环大环内酯类目前没有新的品种用于临床，上述老的品种主要用于革兰阳性菌所致呼吸道、皮肤软组织、耳鼻喉及口腔等感染的轻症患者。,.,3. 新的大环内酯类抗生素,品种：指1985年以来相继开发的罗红霉素（RTM）、阿奇霉素（AZM）、克拉霉素（CTM）、地红霉素（DTM）、氟红霉素（FTM）等红霉素的衍生物。 特点：新的大环内酯类，对一般细菌引起的肺部感染作用强，对非典型病原体有效，对弯曲杆菌、幽门螺杆菌及鸟结核杆菌有较强的抗菌活性，临床应用非常广泛。,.,3. 新的大环内酯类抗生素,（1）上呼吸道感染：急性细菌性咽炎、扁桃体炎、中耳炎等。 （2）社区获得性肺炎（CAP）：国内外临床应用表明，大环内酯类与-内酰胺类联用治疗CAP取得了较好的临床疗效。 （3）小儿支原体、衣原体肺炎：轻症可以口服，重症可以静脉给予。,.,3. 新的大环内酯类抗生素,（4）泌尿生殖系统感染：单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺
