《范云黑色素瘤化疗》由会员分享，可在线阅读，更多相关《范云黑色素瘤化疗（43页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、晚期黑色素瘤的化疗 “落日余晖”,2017黑色素瘤的治疗概况,2017,引用自Ryan J. Sullivan, M.D.的PPT,1975-2005,中国晚期黑色素瘤治疗现状,2017年3月佐博伏获得cFDA批准，在中国上市 首个PD-1单抗有望明年在中国上市 一些患者进入PD-1/PD-L1单抗及靶向药物的临床研究 极少部分患者至海外购药,化疗仍是现阶段绝大多数患者的主要治疗手段,晚期黑色素瘤化疗现状,晚期黑色素瘤II期临床试验的Meta分析 19702000年，先后有70个协作组开展的II期临床研究，总共入选了IV期黑色素瘤患者2100名； 所有这70个研究的结果都是阴性的； 中位总生存
2、期：6.2个月 1年总生存率：25.5% 中位无进展生存期：1.7个月 对经治复发的患者无标准二线治疗方案,Korn, et al. J Clin Oncol. 2008;26:527-534.,单药化疗疗效如何？,单药有效的化疗药物,达卡巴嗪（DTIC）、替莫唑胺（TMZ） 顺铂（Cisplatin）、卡铂（carboplatin） 长春碱 （Vinblastin），长春新碱（Vincristine） 卡莫司汀（Carmustine），福莫司汀（Fotemustine），洛莫司汀（Lomustine） 紫杉醇（Paclitaxel），多西紫杉醇（Docetaxel），白蛋白紫杉醇,客观有效率
3、均20%，均未超过DTIC,达卡巴嗪（DTIC）,FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤的细胞毒药物 24个随机研究，1390例患者的合并分析显示： 单药DTIC：ORR 5.3% -28.0%（1015%） 中位疾病控制时间：4-6月，生存超过6年2% III期临床试验中DTIC单药的ORR（1998-2006年）,替莫唑胺（TMZ）,与DTIC结构相似 口服制剂，可通过血脑屏障 TMZ vs DTIC治疗转移性恶黑的 III期随机研究结果1：,1.Middleton M et al. Randomized Phase III study of temozolomide versus dacarb
4、azine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J clin Oncol.2000;18:158-166,TMZ vs DTIC 总生存,TMZ vs DTIC 无进展生存,TMZ vs DTIC 总生存与无进展生存,结论： 无进展生存略有延长（P=0.002） 客观缓解率、OS均无统计学差异 耐受良好，改善生活质量 适于-治疗或预防脑转移、年老体弱、难以耐受化疗反 应的患者,1.Middleton M et al. J clin Oncol.2000;18:158-166,福莫司汀
5、（Fotemustine）,亚硝脲类细胞毒药物 能透过血脑屏障 剂量限制性毒性为延迟性骨髓抑制 PLT（G3/4）40% ， WBC （G3/4）46% 欧洲国家为治疗转移性黑色素瘤的一线药物,福莫司汀 vs. 达卡巴嗪 治疗进展期黑色素瘤的III期对照研究,Steiner Aamdal, ASCO 2002,福莫司汀 vs. 达卡巴嗪 治疗进展期黑色素瘤的III期对照研究,Steiner Aamdal, ASCO 2002,结论： 客观缓解率、总生存、出现脑转移的时间均略好于DTIC 反应持续时间短于DTIC 但均无统计学差异,ABI-007（白蛋白紫杉醇）,白蛋白结合型紫杉醇 与泰素相比，
6、疗效有改善 II期研究： 37例初治和复治的转移性恶黑患者，RR30%,Hersh E，. Melanoma Res, 2006;16:S78,白蛋白紫杉醇 VS DTIC治疗初治转移性黑色素瘤的随机、多中心期研究,初治、期 无脑转移 MMM N=529,Nab-P 150mg/m2, d1、8、15 Q4W N=265,DTIC，1000mg/m2 Q3W N=264,主要研究 目标： PFS,R,入组时间：2009.04-2011.06 M1C占65% 73%接受二线治疗,E Hersh,Vecchio MD, Brown M,et al. 2014 ASCO # 9074,白蛋白紫杉醇
7、VS DTIC治疗初治转移性黑色素瘤的随机、多中心期研究,结论： 白蛋白紫杉醇较DTIC明显改善PFS 倾向于改善OS 毒性有增加，但可处理,E Hersh,Vecchio MD, Brown M,et al. 2014 ASCO # 9074,联合化疗更有效吗？,两药联合（DTIC为主，紫杉醇为主）,DTIC的两药联合：未优于DTIC单药（DTIC与长春碱类、铂类等联合） 紫杉醇+卡铂多项II期研究结果：结果相差较大,多药联合（CVD方案， Dartmouth方案）,多药联合： 1. CVD方案,2. Dartmouth方案：II期研究中ORR报道最高达50% Dartmouth VS DT
8、IC的 III期研究,Chapman PB,Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. 1: J Clin Oncol. 1999 Sep;17(9):2745-51.,240例 IV期患者 随机,DTIC 220mg/m2 d1-3 DDP 25mg/m2 d1-3 Carmustine 150mg/m2 d1 TAM 10mg bid,DTIC 1000mg/m2 d1,ORR 18.5% vs
9、 10.2% （P=0.09） MS 7m vs 7m,结论：4药联合方案在ORR和总生存上并未优于DTIC， 增毒不增效！,全身化疗小结,替莫唑胺、福莫司汀、紫杉醇等单药有效率及生存均未超过DTIC； TMZ在有效率和生存方面与DTIC相当，但毒性小，且能通过血脑屏障； 多药联合方案毒性较单药DTIC和TMZ相比，毒性大，III期研究未发现明确优势。,生物化疗增效吗？,生物化疗,生物化疗一般指化疗联合生物制剂（主要指IL-2，IFN） 生物化疗的相关研究结果,生物化疗II期研究结果 （1996-2001年）,Antonio C. Buzaid:Biochemotherapy for adva
10、nced melanoma. Critical Reviews in Oncology/Hematology 44(2002)103-108,生物化疗III期研究结果 （1997-2001年）,Antonio C. Buzaid:Biochemotherapy for advanced melanoma. Critical Reviews in Oncology/Hematology 44(2002)103-108,生物化疗,转移性 黑色素瘤,CVD N=92,BCT N=91,DDP 20mg/m2 d1-4,VLB 2mg/m2 d22-25,DTIC 800mg/m2 d1, d22,D
11、DP 20mg/m2 d1-4,VLB 1.5mg/m2 d22-25,DTIC 800mg/m2 d1, d22,IL-2 IFN 9MIU/m2 5MIU/m2 d5-9, d17-21, d26-30,转移性 黑色素瘤,CVD N=195,BCT N=200,Eton, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2045-2052. Atkins, et al. J Clin Oncol. 2008;26:5748-5754.,ECOG3695,MD Anderson,DDP 20mg/m2 d1-4,VLB 2mg/m2 d22-25,DTIC 800mg/m2 d1,
12、 d22,DDP 20mg/m2 d1-4,VLB 1.5mg/m2 d22-25,DTIC 800mg/m2 d1, d22,IL-2 IFN 9MIU/m2 5MIU/m2 d5-9, d17-21, d26-30,生物化疗,生物化疗可能会提高治疗的有效率； 可以改善转移性黑色素瘤患者的无复发生存期； 尚无肯定的证据显示对总生存期有显著获益； 显著增加了不良反应的发生率,Eton, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2045-2052. Atkins, et al. J Clin Oncol. 2008;26:5748-5754.,生物化疗,TMZ+IFN- vs
13、TMZ的期前瞻性多中心随机研究* TMZ+IFN- 血液学毒性 G （P0.001） 63% 的患者需进行剂量调整！,271例IV期 初治恶黑患者,TMZ 200mg/m2/d d1-5 Q28d IFN- 5 Mu/m2 d1,3,5 Qw,TMZ 200mg/m2/d d1-5 Q28d,ORR 24.1% vs 13.4% （P=0.036） MS 9.7 vs 8.4m （P0.05）,Kaufmann R, et al. J clin Oncol 2005;23:9001-9007,生物化疗小结,生物化疗与单纯化疗相比，无复发生存及总生存无明显优势 不良反应增加 生物化疗增毒不增效,
14、如何改善化疗疗效？,黑色素瘤病例分享,患者，女性，28岁 2013年3月：月经间期阴道出血1月余，查体发现阴道前壁直径2cm赘生物，活检提示恶性黑色素瘤 PET/CT提示：阴道壁高代谢占位，符合恶黑 2013.4.3：行全子宫全阴道切除+双侧腹股沟淋巴结清扫术 术后病理：阴道恶性黑色素瘤，肿瘤大小2.4*2*1.8cm，未见明确脉管瘤栓及神经侵犯。淋巴结未见肿瘤转移（0/18) 分子特征：BRAF V600E突变（-）、c-Kit(-),黑色素瘤病例分享,2013.0409：行辅助化疗6个疗程：替莫唑胺+顺铂 2014.04：出现下腹部隐痛，CT提示：1、肝脏新发多发结节灶，转移瘤首先考虑；2
15、、盆腔占位，髂血管旁淋巴结肿大。 2014.05.19 行化疗：贝伐单抗+白蛋白紫杉d1、8+卡铂d1 2014.07.17 复查CT：肝脏转移灶及盆腔占位明显缩小、消失 疗效评价PR 贝伐单抗+白蛋白紫杉d1、8+卡铂d1化疗6个疗程及贝伐单抗维持治疗 2015.03.11 患者出现复发及转移，反复贝伐单抗+化疗 2015.10.15 患者存活，眼眶内转移,治疗前,治疗后,化疗联合靶向治疗,化疗联合靶向治疗-新的研究方向 抗血管生成治疗 恩度联合达卡巴嗪与安慰剂联合达卡巴嗪一线治疗治疗进展期黑色素瘤的多中心、随机对照研究（NCT00813449）,恩度联合化疗随机对照研究-研究设计,Cui
16、C, Mol Ther,2013,May 14,患者基本情况,治疗疗效,CR：完全缓解，PR：部分缓解，SD：稳定，ORR：客观反应率，DCR：疾病控制率 反应率：CR、PR患者占所有可评价患者的比例 疾病控制率： CR、PR、SD患者占所有可评价患者的比例 * P = .0464 ，* * P=0.051,Cui C, Mol Ther,2013,May 14,无进展生存曲线 (末次随访2011-11-30),Cui C, Mol Ther,2013,May 14,总生存曲线 (末次随访2011-11-30),Cui C, Mol Ther,2013,May 14,安全性,结论： 恩度联合达卡巴嗪化疗可显著改善进展期患者的无进展生存及 总生存 治疗耐受性良好，不良反应可控制 可作为进展期黑色素瘤患者的一线治疗选择,Cui C, Mol Ther,2013,May 14,免疫或靶向药物与化疗的联合：,贝划单抗+化疗 Ipilimumab+化疗 MEK1/2抑制剂S
