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1、.,肝脏损伤机制,讲解： 幻灯片制作：吴少伟,.,2,肝脏损伤机制,.,3,肝对化学物的摄取和浓缩,首过性效应 亲脂化学物易于扩散进入肝细胞 肝脏主动摄取和贮存的生理过程可使毒物在肝脏蓄积 肝脏对毒物的易感性较高,.,4,化学物代谢活化与解毒,肝是外源化学物最主要的代谢器官 举例： 对乙酰氨基酚 四氯化碳,.,5,对乙酰氨基酚,肝细胞,CYP2E1 CYP3A,NAPA1形成 GSH耗竭,“预激”肝细胞,细胞死亡,激活剂 如维生素A，内毒素,枯否细胞,活性枯否细胞,信号（？）,细胞因子,对乙酰氨基酚代谢活化和肝毒性发生过程中的关键事件,.,6,影响CCl4肝损伤程度的因素,保护作用因素包括 C
2、YP450活性低的幼小动物 CYP450抑制剂处理 用小剂量同一毒物预处理降低肝CYP450水平 增加毒性的因素包括 缺氧 糖尿病 膳食维生素E缺乏 其他化学物预处理（如乙醇、丙酮）,.,7,代谢活化与解毒过程的影响因素,代谢活化 解毒过程,肝损伤,.,8,破坏细胞骨架,微管蛋白,激酶,磷酸酶,磷酸化微管蛋白,胆盐 有机阴离子,微囊藻素,微管动蛋白,微囊藻素,磷酸化微管蛋白,小剂量,大剂量,分泌和 输出减少,磷酸化 微管蛋白,微囊藻素,微管 蛋白,细胞骨架,肝细胞 变形,微囊藻素损害肝细胞结构和功能完整性的作用机制和事件,.,9,胆汁淤积,活性物质富集,摄取障碍,胆小管伸缩性下降,转胞吞作用减
3、低,细胞连接泄漏,分泌障碍,六种致胆汁淤积的潜在机制,.,10,线粒体损伤,代谢失衡和/或氧化应激反应,乙醛(大量蓄积),乙醇（酒精）,线粒体,线粒体乙醇脱氢酶,活性氧,细胞色素 氧化酶,加合反应,NAD,解毒反应,.,11,肝血窦细胞活化,枯否细胞,内皮细胞,毒物,Ito细胞,毒物诱发的肝细胞与血窦细胞之间的相互作用及其复杂的级联反应,.,12,炎症和免疫反应,药物,药物,药物-蛋白质 加合物,药物-蛋白质 加合物,P450,P450,后期接触,早期接触,生物活化和加合物形成,免疫系统,抗体 形成,抗体与质膜蛋白质加合物结 合引发抗体介导型细胞毒性,细胞损伤和加合物释放,药物-蛋白质加合物 作为免疫原,（ ）,（ ）,反复暴露毒物产生药物蛋白质加合物，并导致免疫介导型肝损伤,.,Thank You !,/10/29,.,14,
