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1、.,1,全国基层医疗机构抗菌药物合理应用培训,.,2,抗菌药物的PK/PD研究,.,3,细 菌,人 体,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,ADR,PHARMACOKINETICS,抗生素,抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。 过去对PK与PD多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物PKPD理论成为临床优化给药方案的重要依据。,.,4,选择抗菌药时
2、需考虑的因素,药物,对细菌MIC,感染部位浓度,结果,药代动力学 吸收、分布、代谢、排泄 （给药方案）,药效学,临床效果 细菌清除 患者依从性 耐受性 耐药产生,抗菌药物临床治疗的目的是要根除致病菌， 同时尽量避免ADR和耐药菌株的生成。,.,5,内容简介 一、 抗菌药物的药代动力学 (pharmacokinetics, PK) 二、抗菌药物药效学 (Pharmacodynamics,PD) 三、抗菌药物PK/PD综合参数 四、PK/PD对不同类抗菌药物给药方案 的指导意义,.,6,.,7,药动学定义：在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用（What the body does to the
3、 drug）即药物体内过程，A.D.M.E。决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。 药动学参数：通过血药浓度-时间曲线可计算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK参数，对新药开发、制订抗生素的临床治疗方案，并为新药人体生物利用度、生物等效性测定，个体与群体药代动力学轮廓提供了十分有益的资料。,一、抗菌药物的药代动力学,.,8,评价抗菌药物治疗作用的PK参数,Peak mg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度 （peak serum (plasma）concentration） Cmax mg/L：最高血药浓度（maximum pl
4、asma concentration） tmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（time after doing at which maximum plasma concentration is reached） T1/2 h：药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination half life of drug） AUC mgh/L：药时曲线下面积（area under the plasma concentration time curve） Vd L：表观分布容积（apparent volume of distribution）,.,9,吸收（absorption）,吸
5、收是药物在体内或给药部位进入血液循环的过程。 口服、舌下、肌肉、皮下等血管外给药途径必须经吸收过程。 与吸收相关的PK参数:,吸收速率常数（Ka） 吸收半衰期（T1/2） 生物利用度（F）,达峰时间（Tmax） 血药峰浓度（Cmax） 首过效应（Fmet）,.,10,.,11,分布（Distribution）,药物从给药部位吸收入血，再由血液循环运送到机体各组织、间质液或细胞液中称为分布。 与分布有关的PK常数 表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd) 药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，Vd相对较小，如磺胺类、青霉素类、头孢菌素类等；反之
6、，Vd较大，如氟喹诺酮类、大环内酯类等，体内分布广泛。 血浆蛋白结合量(Dp) Dp/PT=D/KD+D,.,12,代谢或生物转化 (Metabolism or Biotransformation),许多药物在体内经肝脏或其他组织器官（如胃、肺、肠粘膜等）的药物转化酶作用。 第一步，相反应（phase reaction）可通过氧化、还原或水解，使多数药物灭活，少数反而活化； 第二步，相反应（phase reaction）与体内物质结合后使药物活性降低，极性增高，而有利于排出体外。 生物转化与排泄统称消除。,.,13,肝微粒体细胞色素P-450酶系统 是促进药物生物转化的主要酶，称之肝药酶，现已
7、发现70余种，因遗传多态性和其他影响因素（如年龄、疾病、营养），酶水平或活性的个体差异较大。 肝药酶易受药物的诱导或抑制或激活 如许多大环内酯类（如红霉素）和氟喹诺酮类（如依诺沙星）对肝药酶有抑制作用。利福平则有对肝药酶激活，加速代谢。,代谢或生物转化 (Metabolism or Biotransformation),.,14,排泄（Excretion）,大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出；尚可分泌至唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁中。,肾排泄：,青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄。 大环内酯类、林可霉素类等非主要经肾排泄，但也可在尿中达到
8、较高浓度。 肾功能减退时，主要经肾排泄的药物消除半衰期（T1/2）延长，应适当调整剂量。,.,15,胆汁排泄：,大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等主要或部分经肝胆系统排泄。 氨基糖苷类、氨苄西林、哌拉西林等在胆汁中可达一定浓度。,.,16,二、抗菌药物的药效动力学参数 （抗菌药物合理用药技术平台) 药效学定义是药物对机体的作用(What the drug does to the body)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。 抗生素的药效学包括体内外MIC、MBC、FIC
9、、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC以及体内的ED50 与LD50/ED50（TI）等。,.,17,评价抗菌药物治疗作用的PD参数,MIC mg/L：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90, MIC mode, MIC range MBC mg/L：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing Curve MPC mg/L：防突变浓度（mutant prevention concentration） MSW
10、, 突变选择窗(mutant selection window)，即MIC与MPC之间的浓度范围,.,18,1、MIC、MBC 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示， MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。 2.累积抑菌百分率 以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物效价强度。 ,.,19,图 浓度-累积抑菌率曲线,.,20,3、杀菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间
11、。,.,21,细菌 延迟期（速度） 计数 杀菌期（持续时间） 恢复再生长期,杀菌曲线,药物作用时间,.,22,抗生素杀菌曲线,.,23,4、联合药敏指数（FIC） （Fractional inhibitory concentration index）,B 药,FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用 FIC0.5-1 相加效应 FIC1-2 无关效应 FIC2 拮抗效应,.,24,左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（n=30）浓度-累积抑菌率曲线,注：左氧沙星单用，左氧沙星联用，头孢硫脒单用，头孢硫脒联用,.,25,抗生素后效应（postantibiotic e
12、ffects， PAE）系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。 PAE的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。,5. 抗生素后效应（PAE）,.,26,对照组,实验组,Fig PAE表示清除抗菌药物后，实验组与对照组恢复对数生长期时相当于细菌数目增加1 lg的时间,.,27,PAE更新了传统的认为抗菌药物血药浓度 必须高于MIC水平的给药模式,替卡西林、亚胺培南、环丙沙星对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的PAE,.,28,PAE的影响因素,细菌种类及接种量； 抗菌药物
13、种类； 抗菌药物浓度； 细菌与抗菌药物接触时间； 其他因素：机体的病理、生理状态，药动学指标，机体免疫力等,.,29,6、抗生素后促白细胞效应（PLAE）,指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。 PLAE是抗生素在体内PAE时间较长的主要机制。,Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8,.,30,7.MPC-防细菌变异浓度,MPC（Mutant Prevention Conce
14、ntration) 药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小 实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍 应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生,Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438,.,31,服药后时间,MIC,MPC,血清或组织中药物浓度,MSW,MPC-防细菌变异浓度 （mutant prevention concentration，MPC）,抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓
15、度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。,.,32,10亿中有2个,10亿中有200个,10亿中有20000个,耐药突变株的选择性扩增,野生株,耐药突变株,免疫功能受损,免疫 功能 健康,感染被清除,播散,爆发流行,MIC,.,33,野生株,耐药突变株,在自身免疫 系统的帮助下,感染被清除,X,感染被清除,MPC,耐药突变株的选择性扩增,.,34,莫西沙星400mg血清浓度与 MPC 的关系（对于肺炎链球菌）,Wise R. Clin Drug Invest. 1999;17:365-387. Blondeau JM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:433-438. Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.,时间（h）,血清浓度（mg/L）,.,35,关闭、缩小和避开“突变选择菌”,新药 调整剂量和方案 联合用药,.,36,三、抗菌药物PK/PD研究基本理论 抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等为指导。 然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌
