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1、NSAIDs相关性胃粘膜损伤的防治 抑酸还是胃粘膜保护？,吴斌 中山大学附属第三医院消化科 Division of GI, Department of Medicine Brigham and Womens Hospital Harvard Medical School,NSAIDs的临床使用情况。 NSAIDs相关性胃肠粘膜损伤。 NSAIDs相关性胃肠粘膜损伤的防治抑酸还是胃粘膜保护？,阿司匹林与胃粘膜糜烂,急性(1-2周)/慢性 (4-6周)黏膜损伤：胃窦和胃体部黏膜瘀点、红斑、黏膜下出血、糜烂 阿司匹林服用后15-30min内可出现急性胃粘膜损伤,Aalykke C, Lauritse
2、n K. Best Practice 15(5):705-22.,5,5,NSAIDs相关UGIE临床特点,内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差 无症状或无痛 1536% 多无预警症状，以并发症起病 58% 低剂量ASA无消化道症状志愿者内镜检查 发现糜烂或溃疡病变占48%,6,6,77%,9%,14%,235 例活动期 PU,心血管疾病52.4% 脑血管疾病42.6%,Japan Mizogami.H 2004,Arthritis53%，RA15.6% common cold6.3% headache6.3% abd.pain6.3%,非甾体类抗炎药,（Non-Steroid Anti-I
3、nflammtory Drugs. NSAIDS)应用广泛。用量仅次于抗菌素、维生素的第三大类药,NSAIDs的作用,NSAIDs除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，还有抑制炎症过程中的缓激肽（致痛、抗炎作用）释放；高浓度改变淋巴细胞反应，抑制DNA合成和淋巴细胞增殖，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬 胃肠道和肾副作用常见,流行病学调查结果显示，使用NSAIDs的人群，25%出现胃肠道副作用，15%20%长期服用者可出现溃疡，每年约2%4%服用NSAIDs者甚至可出现严重胃肠道并发症(包括溃疡出血、穿孔、梗阻)。美国每年因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡的人数高达16500。NSAIDs胃肠
4、道副作用不仅危害健康，增加死亡率，而且也大大增加了医疗费用。比如关节炎病人用于治疗胃肠症状及并发症的费用占总费用的30%40%。在美国，每年用于治疗NSAIDs胃肠副作用的费用就高达40亿美元。因此提高NSAIDs胃肠道安全性一直是人们研究的热点。,NSAIDs的用处 防治心脑血管疾病 防治风湿性疾病 防治肿瘤 感冒、头痛,NSAIDs分类,美国FDA确认的NSAIDs分成三类： (1)乙酰水杨酸盐类，包括阿司匹林 (2)非乙酰基水杨酸盐类，包括水杨酸镁等 (3)非水杨酸盐类，包括布洛芬、吲哚美辛等,根据化学结构不同，可分为： (1)水杨酸类：如阿司匹林和水杨酸钠 (2)吲哚类：如消炎痛（吲哚
5、美辛）、奇诺力 (3)吡唑酮类：如保泰松 (4)灭酸类：如氟灭酸、双氯灭酸及扶他林 (5)丙酸衍生物：如布洛芬、优布芬和萘普生 (6)其它：如炎痛喜康,NSAIDs分类,消化性溃疡并出血 血小板功能不良 急性肾功能衰竭（易感者） 水钠潴留致水肿 药物性肾病（止痛药相关性） 过期妊娠和分娩抑制 过敏,NSAIDs的主要副作用,服用NSAID人群中，15%-30%可患消 化性溃疡病其中胃溃疡占12%30%， 十二指肠溃疡占2%-19% NSAID使溃疡 合并出血，穿孔等并发症发生的危险性 增加4-6倍 消化性溃疡病诊断与治疗规范建议（2008，黄山） 中华消化杂志，2008，28（7）447450
6、,NSAIDs的主要消化道副作用,NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制,NSAIDs溃疡,内源性PG缺乏,胃高动力状态,中性粒细胞活化,微循环紊乱,直接粘膜毒性,内源性PG缺乏,PG缺乏是由于NSAID抑制环氧合酶引起。 COX是催化产生PG的酶，有COX-1、COX-2和COX-3三种形式 COX-1为组成性表达酶，可产生维持正 常生理功能所需要的PG而保持胃黏膜完整性,NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制,内源性PG缺乏,COX-2为诱导性表达酶，在生长因子或细 胞因子诱导下表达，参与炎性反应等病理过程 目前认为NSAIDs的解热、镇痛、抗炎作用 与抑制COX-2有关，多种不良反应与抑
7、制COX-1 有关，选择性抑制COX-2可减少胃肠道损害等 不良反应,NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制,NSAID对黏膜的直接毒性作用,NSAID多呈弱酸性，在胃内酸性环境下呈 脂溶性非离子状态可自由弥散出入黏膜上皮 细胞（脂质双嵌模型），造成细胞渗透性增加 在细胞内接近中性的环境中，药物离解度 增加，形成大量的H+，可直接产生细胞毒作用 ，导致细胞死亡，破坏上皮细胞的完整性,NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制,NSAID对黏膜的直接毒性作用,NSAID也可以在胃腔内形成大量的H+， 与黏液层中的HCO3-作用产生CO2,削弱黏液 对胃黏膜HCO3-的保护屏障，使胃黏膜易于 被H+
8、、幽门螺杆菌及胃蛋白酶等侵袭性因 子破坏,NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制,胃的高动力状态,除阿司匹林外，所有的NSAID在引发溃 疡的剂量上都可增加胃的运动。胃的高动力 状态会引起微血管紊乱，尤其是在黏膜折叠 部位，可引起中性粒细胞增加,NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制,胃的高动力状态,NSAID引起胃动力升高的机制还不清楚 ，已知吲哚美辛诱导的胃高动力状态由迷 走神经-胆碱能机制介导,NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制,中性粒细胞的作用,NSAID黏膜损伤的局部有大量中性粒细 胞聚集，参与了炎性反应的放大过程。虽然 ，中和中性粒细胞本身并不足以阻止损伤发 生，但可从整体上降
9、低损伤程度,NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制,NSAID损害的系统作用,NSAID 微血管损害 ICAM-1 前列腺素合成 粘液、表面磷脂 中性粒细胞粘附 成纤维细胞生长 HCO3-分泌 微血管缺血 胃粘膜血流量 上皮修复 自由基增加 粘膜损害,NO,iNOS eNOS nNOS,NSAIDs胃肠损害的局部作用,胃内pH2.5 非离子化NSAIDs离子化NSAIDs 细胞能量代谢及离子转运抑制 细胞膜通透性 H+反弥散 粘膜损害,用药时间越长 NSAIDs 相关性溃疡发生率越高,Gaithersburg, et al. FDA Arthritis Advisory Committee ,
10、 2001,29,29,NSAID相关性溃疡各危险因子,An Evidence-Based Approach to Prescribing NSAIDs. Third Canadian Consensus Conference The journal of Rheumatology 2006;33:1:143,65岁患者:风险增加,25,5390人使用NSAIDs或小剂量ASA(75mg/d); PU并发症发生率,A.S Taha, et al. A.P.T. 2008;878-85,美国因NSAIDs诱发胃肠道损伤而死亡人数每年达16,500,Singh G. and Ramey D.J.
11、Rheum. 1998, 25(suppl); 8-16,1.粘液 HCO3-屏障 2.上皮层屏障 3.胃粘膜血流 4.免疫细胞- 炎症反应 5.修复重建因子,胃粘膜防御修复五个层次,胃上皮组织,PH 7,胃小凹,粘液层,HCO3-,HCO3-,HCO3-,HCO3-,HCl,HCl,酸和胃蛋白酶 胃内PH 1-2,粘液层的厚度 PH梯度 碳酸氢盐分泌 粘膜血流,PG提供的保护作用,正常胃肠道的保护机制,厚度：平均180m,呈连续性分布 主要成分: 保护作用： 润滑与机械保护,阻止细菌,抗H+反弥散,胃粘液,-,胃腔内可溶性粘液与食物相混 上皮表面粘液凝胶层 粘液细胞囊泡内粘液,防御修复第一层
12、次:粘液-HCO3-屏障,H+ + HCO3-,减慢H+扩散, 形成pH阶差,表层:糖蛋白 次层:磷脂,防御修复第二层次:上皮屏障,胃上皮细胞顶膜能抵御高浓度酸（脂质双嵌模型） 胃上皮细胞之间紧密连接 胃上皮抗原递呈,免疫探及并限制潜在有害物质 持续快速更新：人胃上皮细胞每分钟脱落50万个， 2-4日完全更新一次,正常胃粘膜上皮细胞扫描电镜观察,正常胃粘膜上皮层 HE染色,运输氧、养分、胃肠 激素,维持胃粘膜的 结构功能与更新 促进粘液生成和分泌,防御修复第三层次:胃粘膜血流,胃粘膜血流(Gastric Mucosal Blood Flow, GMBF),在保护机制中处于基础地位：,防御修复第
13、三层次:胃粘膜血流,胃粘膜毛细血管含有“窗孔”结构， 摄取壁细胞产生的HCO3-，运输至 上皮细胞分泌入粘液层 如酸或其他损伤因子反流入粘膜， 将引起神经介导的GMBF升高，对 限制损伤促进修复意义重要 前列腺素(PGs)、一氧化氮(NO)、 降钙素基因相关肽CGRP能显著增 加GMBF,GMBF)在保护机制中处于基础地位：,巨噬细胞/肥大细胞定居在固有层,作为警戒细胞感受异体成份,释放炎性介质,增加粒细胞浸润,形成适当炎症反应 炎症是“双刃剑”，既有防御作用,其产生的 “氧自由基”也有损伤作用,防御修复第四层次:免疫细胞-炎症反应,Normal Mild Moderate Marked,EG
14、F (Epidermal Growth Factor,表皮生长因子)：单链多肽，生理状态主要由颌下腺和十二指肠Brunner腺分泌。粘膜损伤时溃疡区附近细胞(ulceration-associated cell lineage)能合成并分泌EGF，在局部与EGF受体结合，促进上皮修复,防御修复第五层次:修复重建因子,防御修复第五层次:修复重建因子,早期修复:损伤后数分钟，EGF促进损伤周边(愈合带)上皮细胞移行覆盖创面 晚期修复:EGF促进上皮细胞分裂、分化、增殖,完成再上皮化；促进某些低分化细胞进入溃疡底部肉芽组织形成小管，转化为腺体,bFGF (basic Fibroblast Growt
15、h Factor, 成纤维生长因子）几乎机体所有细胞都有表达。 溃疡局部成纤维细胞、血管内皮细胞能生成并 释放bFGF ，促进肉芽组织内新生血管生成,防御修复第五层次:修复重建因子,小分子多肽,带有三对二硫键,呈三叶状结构； 非常稳定,能抗酸、抗蛋白酶分解、抗热；有三种 类型,以部位特异性方式在胃肠上皮表面表达：,其它防御修复因子:三叶肽,TFF1 遍布胃上皮,TFF2 远端胃上皮和十二指肠腺,TFF3 全小肠和大肠上皮,其它防御修复因子:三叶肽,保护作用： 与粘液凝胶层中糖蛋白结合形成复合物，加强 粘液凝胶层 是粘膜损伤的快速反应肽，在早期修复阶段上 调表达：愈合带上皮基侧面受体结合腔内三叶
16、 肽,与EGF协同,促进上皮细胞的迁移修复,1. 国外医学.药学分册，2001，28（5）：25763 2. 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P353,自由基清除系统,其他防御修复因子：巯基-氧自由基清除系统,胃粘膜易受腔内刺激 激发免疫细胞炎症反应,胃粘膜富含非蛋白巯基(NPSH)： 95%以上为还原型谷胱甘肽(GSH)+谷 胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原酶,白细胞 浸润,生成,胃粘膜损伤,氧自由基,生物界广泛存在的一类高度保守性蛋白。正常状态下低水平表达，与蛋白转位、折叠和装配有关，称“分子伴侣” 应激状态下(热休克、葡萄糖饥饿、病原菌感染等)高表达，抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡,其他防御修复因子:热体克蛋白(HSP),4545HSP70在大鼠应激状态下胃粘膜组织的表达,世界华人消化杂志，2002，
