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1、.,1,口腔黏膜给药系统,中国药科大学药剂教研室 孙敏捷,.,2,第一节 概述,经口腔黏膜给药能进行局部治疗和全身治疗，许多适宜于口腔黏膜给药的制剂，包括咀嚼片、咀嚼胶、冻干片、双层片和生物粘附片等。 作用方式：(1)局部治疗，可用于治疗口腔感染、溃疡和口炎等；(2)舌下给药，进人全身循环；(3)颊部给药，进人全身循环。,.,3,经口腔黏膜给药的主要优点：,(1)口腔黏膜能将药物直接吸收进人全身循环，可避免肝脏首过代谢或胃肠道酶或酸降解； (2)口腔黏膜比皮肤渗透性大几个数量级，药物易透过，而且颊黏膜血流丰富； (3)给药方便，可于任意时间、任意地点给药，无需用水。 (4)可单向释药，提高吸收
2、程度； (5)口腔黏膜有较大的平滑而相对固定的表面，有利于放置生物粘附系统而达到缓释药物的目的； (6)可作为蛋白质/多肽/疫苗的潜在给药途径。,.,4,一、口腔的解剖和生理学特点,口腔是消化道的起端，由口腔前庭和固有口腔两部分组成。 覆盖于口腔内的黏膜统称为口腔黏膜。口腔黏膜从解剖学上可分为三个组织层：鳞状分层上皮、基底膜和结缔组织。 上皮层由约4050层鳞状分层上皮细胞组成。 基底膜为细胞外物质的连续层，在上皮的基层和结缔组织间形成一个边界。 结缔组织由固有层和黏膜下层组成，固有层是结缔组织的连续薄层，由毛细血管和神经纤维组成。,.,5,一、口腔的解剖和生理学特点,药物给药和吸收的部位包括
3、上(下)唇、齿龈、硬腭、软腭、舌下(牙床)、舌头和颊黏膜组织。,.,6,二、口腔的生理与环境因素,口腔是大量微生物的聚集地，有超过300种细菌已经得到分离和鉴定。口腔流体中微生物的密度很高，它们在唾液黏膜表面及内部迅速形成生物膜。 口腔中有三个主要的唾液腺：腮腺、下颌腺和舌下腺，可分泌唾液至口腔中。 腮腺和下颌腺分泌的唾液较稀，而舌下腺主要产生粘性(含有黏液素)的唾液，酶活性有限。 唾液具有润滑口腔结构，促进口腔吞咽动作的作用，可使碳水化合物消化(通过淀粉酶)。,.,7,四、药物透过口腔黏膜的转运和吸收机制,对于通过口腔黏膜吸收的药物，剂型须首先溶解于唾液中，将药物释放进入溶液，随后药物分配进
4、入覆盖于口腔黏膜的黏液中以利于渗透。通过口腔给予的药物可吸收进入网状血管和颈静脉血管，然后进入全身血液循环，避免了肝脏的首过代谢。口腔的表面层(最外面的约1/4)是药物渗透的主要障碍。 药物被动扩散透过口腔黏膜通过两种途径达到局部相邻组织和全身循环：透过细胞途径(transcellular pathway，细胞内，透过细胞)和细胞旁途径(paracellular pathway，细胞间，通过细胞周围空间)。,.,8,用于提高经口腔黏膜给药后的药物转运的方法包括：(1)渗透促进剂；(2)酶抑制剂；(3)介质/复合溶媒。,五、口腔黏膜吸收促进剂,.,9,六、影响口腔黏膜给药的因素,(1)膜因素 (
5、2)唾液 (3)唾液腺 (4)口腔组织的运动,.,10,七、口腔黏膜给药的临床应用,1、心血管药物，如硝酸甘油、卡托普利、维拉帕米、硝苯地平等； 2、镇痛剂，如芬太尼、吗啡、丁丙诺啡、布托啡诺和吡罗昔康； 3、镇静剂，如咪达唑仑、三唑仑、依托咪酯； 4、止吐药，如东莨菪碱、普鲁氯嗪； 5、勃起功能障碍治疗药物，如阿朴吗啡、马来酸酚妥拉明； 6、激素治疗，如睾酮、雌激素； 7、戒烟，如尼古丁； 8、糖尿病，如胰增血糖素类蛋白、后叶加压素和胰岛素。,.,11,第二节 口腔黏膜给药的剂型,根据溶出或崩解动力学，可将口腔黏膜给药剂型分为三类：速溶给药系统(quick-dissolving)、慢速溶解给
6、药系统(slow-dissolving)和不溶性给药系统(non-dissolving)，它们释放药物的时间分别为1min、1-10min和10min至若干小时。,.,12,经口腔黏膜给药剂型,.,13,一、口腔生物粘附给药系统,生物粘附给药系统(bioadhesive drug delivery system)是指利用具有生物粘附性的聚合物材料能与机体组织表面产生较长时间的紧密接触，使药物通过接触处黏膜上皮进入血液循环系统，发挥局部和全身作用的给药系统。 适于制成生物粘附制剂的药物：(1)日给药量不超过25mg的药物；(2)生物半衰期短的药物；(3)要求产生缓释效果的药物；(4)渗透性较差的
7、药物；(5)对酶降解敏感的药物；(6)水溶性较小的药物；(7)口服后肝代谢差异而导致血浓波动大的药物。,.,14,1、生物粘附及理论,生物粘附聚合物和口腔黏膜间生物粘附的形成过程包括两个步骤：(1)粘附剂表面润湿或膨胀使其与口腔黏膜紧密接触；(2)生物粘附剂渗透进入黏膜组织表面的缝隙中或生物粘附剂链与口腔黏液链间相互渗透，在粘附剂和口腔黏膜表面形成了一个界面层，从而形成生物粘附。 生物粘附理论有：润湿理论(wetting theory)、扩散理论(diffusion theory)、吸附理论(adsorption theory)、电子理论(electronic theory)和断裂理论(fra
8、cture theory)等。,.,15,2、生物粘附聚合物,制备口腔黏膜粘附制剂的关键是生物粘附材料的选择。 按结构分类，常用的粘附聚合物有：(1)聚丙烯酸类，包括聚丙烯酸(PAA)、卡波沫(Carbopol)、Polycarbophil等；(2)纤维素类，包括羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羧甲纤维素钠(CMC-Na)、羟乙基纤维素等；(3)胶类，包括瓜耳胶、苍耳胶等；(4)其它类，如聚维酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、脱乙酰壳多糖(chitosan)、海藻酸盐(alginate)等。,.,16,(1)粘附片,粘附片包括整体型、部分包衣型和多层骨架片三种类型。 整体型粘
9、附片的制备大多采用直接压片法，亦可采用传统的湿法制粒工艺。 部分包衣粘附片是将不与口腔黏膜接触的粘附片表面进行包衣，可使制剂单向释放药物，有效防止药物进入唾液，从而提高生物利用度。 多层粘附片一般有二到三层结构，由非粘附层(惰性层)和粘附层组成，可根据药物性质控制药物释放方向或速度。,3、口腔黏膜生物粘附制剂,.,17,(2)口腔黏膜粘附膜剂和贴剂,口腔粘附膜剂由背衬层和粘附层组成，背衬层用乙基纤维素、醋酸纤维素和聚丙烯酸树脂等不溶性材料组成；粘附层用纤维素衍生物、聚维酮、聚乙烯醇和明胶等制成。 生物粘附性颊膜贴剂可作为最适合于口腔黏膜的给药系统，它可以是简单的小圆片或分层系统，贴剂面积为10
10、15cm2。粘附贴剂可设计成单向释药进入颊黏膜或双向释药进入黏膜和口腔两种给药方式，其粘附部分可作为药物载体或将载药非粘附层粘附在口腔黏膜上。,.,18,(3)半固体制剂,半固体形态的口腔粘附制剂(包括软膏剂和凝胶剂)主要用作口腔内的局部治疗。 口腔粘附凝胶剂所选用的凝胶材料为聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸类聚合物等。,.,19,4、粘附性能的评价方法,粘附性的评价方法可分为体外试验法和体内试验法。 体外试验法是采用特殊装置测定粘附性，如张力测定仪及将粘附片与明胶层挤压后测定其分离力的方法等。 体内试验法可通过测定生物粘附持续时间，可采用-闪烁扫描、电子自旋共振(EPR)等进行测量，测量数据提供了体内粘附性质的定量数据。,.,20,二、咀嚼胶给药系统,咀嚼胶可较长时间滞留于口腔中。如果药物易于透过口腔黏膜吸收，咀嚼胶可产生快速的全身作用，可避免胃肠道对药物的破坏及肝首过效应。 与普通口腔黏膜和口服给药相比，含药咀嚼胶具有的优点：(1)局部治疗口腔疾病；(2)通过颊膜和舌下黏膜或从胃肠道吸收后可产生全身治疗作用。 咀嚼胶通常具有良好的稳定性，易于用药，无需用水服药，必要时可立即停止用药。,.,21,Tanks!,/10/29,.,22,
