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1、.,1,影响药物作用的因素与临床合理用药,南通大学药理教研室 罗琳,.,2,临床用药的目的是利用药物作用以消除致病原因(如消灭病原体)，帮助机体调整因患病而致异常的功能，促进病损组织修复，使机体恢复健康或接近正常。,.,3,要使药物的作用恰好符合治病的需要，就必须熟悉药物作用的规律。但许多药物的作用会受到药物制作工艺、病人机体状态、以及环境条件等方面的多种因素的影响而发生一定的量的和质的变化。 合理用药要求医生掌握影响药物作用的因素，采用适当的用药方案，以增强药物的治疗作用，防止或减轻其副作用和毒性。,.,4,主要内容,影响药物的作用因素 药物的不良反应与药源性疾病 治疗药物的监测与给药方案
2、合理用药的原则,.,5,第 一 节影响药物作用的因素,.,6,文献中各种药物的作用及其强度、时间等资料都是根据实验室或临床研究结果的数据统计所得的均数或其它综合值。应用在个体上的表现必然会有差异。 任何实验研究或临床研究都是在某种一定的条件(药物制剂，用药方案，机体状态和环境等)下进行的，如果这些条件有了改变，则个体差异就更明显。 临床用药时只有考虑可能影响药物作用的各种因素，用药个体化，才能得到良好效果。,.,7,影响药物作用因素关系图,.,8,两方面：,药物方面的因素 机体方面的因素,.,9,一、药物方面的因素,1.药物理化性质 2.剂量与剂型 3.药物的给药方案 4.联合用药与药物的相互
3、作用,.,10,1. 药物理化性质,药物的溶解性使药物在水和油溶液中的分配比例不同，有机酸和有机碱在水溶液中不溶，制成盐制剂后可溶于水。 每种药物都有保存期限，超过期限的药物发生性质改变而失效。 药物需在常温下干燥、密闭、避光保存，个别药物还需要在低温下保存，否则易挥发、潮解、氧化和光解。,.,11,2. 药物的剂量与剂型,剂量 符合量效关系：在一定范围内药物的剂量与效应呈正相关。,.,12,药物剂型,为适应治疗或预防的需要而制备的药物应用形式，称为药物剂型，简称剂型。 根据药典和部颁标准，将药物制成适合临床需要并符合一定质量标准的剂型称之为制剂。 按其形态可分为：液体剂型、固体剂型、半固体剂
4、型、气体剂型。 固体制剂在体内的崩解（disintegration）和溶解（dissolution）是药物吸收的限速因子,.,13,剂型是药物的应用形式，对药物效应的发挥起非常重要作用，不同剂型能影响药物效应。 改变药理作用的性质 枳实、青皮的水煎液口服，未见有升高血压的记载，制成注射液，却表现有升血压作用，可用于防治休克。 b. 影响药物作用的潜伏期和持续时间：控释剂和缓释剂 c. 影响药物疗效和毒副作用 d. 增强靶向作用：如静脉乳剂、微球制剂、脂质体制剂、纳米囊和纳米球制剂均具有一定的靶向作用和缓释性。,.,14,脂质体,将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体，亦称类脂小球或液晶
5、微囊。 主要作用机制：吸附、内吞、脂交换、融合和扩散等。 作用： 保护蛋白质、多肽类药物，避免其在肠道内降解，实现口服给药途径 提高药物的生物利用度 改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，降低毒副作用 对一些半衰期短、需大剂量长期使用且可能会产生某些危险副作用的药物，脂质体能延缓药物释放，减少给药次数。,.,15,纳米技术是在0.10至100纳米(即十亿分之一米)。 纳米载体和纳米药物 纳米载体系指溶解或分散有药物的各种纳米粒，如纳米脂质体、聚合物纳米囊、纳米球、聚合物胶束等。 纳米脂质体可制成纳米级药物载体，被喻为“生物导弹”，将毒副作用大、在血液中稳定性差、降解快的药物包裹在脂质体内，定向
6、给药。 纳米药物则是指直接将原料药物加工成的纳米粒。,纳米药物,.,16,（1）给药间隔与给药次数：给药间隔与血药浓度波动 （2）给药途径 不同途径给药时药物吸收的程度和吸收速度不同，体内过程可能不同，从而能影响药物作用的质和量。 作用强度 药物的吸收速率可以影响药物作用的强度和维持时间。口服时药物吸收后首先通过肝，相当一部分药物被代谢而灭活，则药效减弱。 药效 硫酸镁口服时吸收甚少，只起致泻作用；注射给药则可起抗惊厥作用。,3. 药物的给药方案,.,17,.,18,（3）时间药理学因素,许多生物学现象都有时间节律性。时间生物学(chronobiology)已知，从单细胞生物直到人类的生理功能
7、活动、生长繁殖等均具有时间节律，也称生物周期，比如有昼夜节律，周节律，月节律，年节律等。 受此类生物节律的影响，药物作用也存在节律问题，时间(时辰)药理学(chronopharmacology)就是研究药物作用的时间节律问题的一门药理学分支。,.,19,机体节律性对药代动力学的影响 对药物吸收的影响：茶碱 对药物分布、蛋白结合的影响：地西泮 对药物代谢的影响：肝药酶 对药物排泄的影响：庆大霉素（与尿PH节律变化有关） 对反复给药时药物动态的影响：丙戊酸钠 机体节律性对药效学的影响 他汀类,.,20,时间药理学的研究应用,在实际药物治疗中应用时间药理学的知识来提高疗效，减少不良反应的治疗方法称为
8、时间治疗这个研究领域叫时间治疗学。 近年的研究表明人体的一些病理现象也呈昼夜节律性变化，药物如果能影响这种昼夜节律，就可以减轻疾病的发病率，因此具有重要的临床意义。,.,21,a.机体在不同时辰处置药物的能力可有不同,患者口服吲哚美辛(消炎痛)，如在上午7时服药则血药浓度之峰值较高，约比一昼夜各时间点服药时浓度之峰平均值高20，到达峰值也快；而如在下午19时服药，则峰浓度比24时平均值低约20。 二价铁制剂则19时服药时吸收率较上午7时服药之吸收率高约一倍。,.,22,.,23,b.机体对药物作用的敏感性也有时辰节律,皮肤对组胺和过敏原的敏感性在19:0023:00为高峰。 呼吸道对乙酰胆碱和
9、组胺反应之峰值在0:002:00 根据男青年实验资料,去甲肾上腺素之升压反应曲线在3:00为谷，6:009:00为峰;12:00又为谷，21:00又有一个峰，以后又渐下降。 激素类药物的作用与内源性激素的生理节律关系更密切。,.,24,c.动物的生物节律对药物毒性试验的影响,用大鼠作苯巴比妥的毒性试验，在14:00时给动物190mgkg，则动物全部死亡，而在23:001:00之间给同样剂量，则动物全部存活。 烟碱对大鼠的毒性以14:00给药为最小。 有的药物的毒性还有年节律现象；对氧磷(E600)的毒性在6月份最大，9月份最小。,.,25,时间药理学的意义,生物周期性如同神经、循环、内分泌系统
10、一样，对机体有着客观的、广泛的影响。 生物周期性在药理学方面、对药物疗效的评定，机制的阐明，特别是合理应用(提高疗效却降低毒性)有重大意义。 应将用药的时间分配与用药的剂量看成是同样重要的因素。,.,26,（4）服药与饮食,扑热息痛、布洛分等退热药，不可同服糖。 地高辛、洋地黄不能与牛奶同服,.,27,（5）连续用药,耐受性 有些药物在连续用药后能使机体产生耐受性。与诱导药酶、受体向下调节机体调节机制发生了适应性变化有关。镇痛药（吗啡、杜冷丁等）、催眠药（巴比妥类、水合氯醛、安眠酮等）等。 美沙酮在使用充分剂量时可以减少或消除依赖者对阿片类药物的渴求；在服用美沙酮期间可防止再使用海洛因。由于用
11、药后没有欣快感，具稳定的耐受性，可以始终服用相同剂量而长期维持治疗。,.,28,耐药性 病原菌对抗菌药物也能产生耐受性，此时抗菌药物的疗效降低甚至消失。 依赖性 有些药物主要是作用于中枢神经系统的药物，连续应用后可使人体产生药物依赖性。分为躯体依赖性（维持机能和生命活动）、精神依赖性（强烈的渴望，不择手段获得）。 “摇头丸”的主要成分为中枢兴奋剂甲基苯丙胺和MDMA(替甲基苯丙胺)的混合物。可导致精神障碍,与精神分裂症十分相似。,.,29,4. 联合用药与药物相互作用,联合用药的定义：联合用药是指同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上的药物。,.,30,联合用药的意义,提高药物的疗效；如磺胺嘧
12、啶联用TMP 减少药物的某些副作用；如左旋多巴联用卡比多巴 延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生，可延长疗程，提高疗效。如氨卞西林联用舒巴坦,.,31,联合用药的目的：, 利用几种药物的协同作用以增强治疗效果，有时也可因数药协同而可以适当减少各药的用量以减轻各自的不良反应； 利用各药间某些作用的相互拮抗以纠正某些副作用。但如果联合用药不当，也可能因联用各药在药效学和药动学两方面的相互作用而产生不良后果。,.,32,药物相互作用,指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。 从广义上来讲，药物相互作用分为作用增强或作用减弱，所以并非都是有害的，例如：青霉素与丙璜舒合用
13、，增强疗效。合理用药就是利用药物相互作用有利的一面，而避免不利的一面。 从狭义上来讲，指两药在人体内相遇而产生的不良反应。,.,33,药物相互作用的方式,体外药物相互作用； 药代动力学方面药物相互作用； 药效学方面药物相互作用。,.,34,（一）体外药物相互作用,指在药物未进入机体以前，药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药性发生变化，即物理化学性相互作用。 配伍禁忌（incompatibility） 配伍改变：分层，沉淀，变色，产生气体或潜在变化。,.,35,多发生于液体制剂，如在静脉输液中或注射器内。 静脉输液中加入药物，药物相互作用可产生的沉淀反应、变色和浑浊，注入血管内就能引起意外，
14、应力求避免发生。如酸性药物盐酸氯丙嗪与碱性药物异戊巴比妥合用，20磺胺嘧啶与10葡萄糖混合 也可发生一种药物使另一种药物失效，达不到预期的治疗效果。例如，氨基酸营养液不得混入任何药物。,.,36,（二）药代动力学方面药物相互作用,药代动力学方面药物相互作用 是指一种药物使另一种并用的药物发生药代动力学的改变，从而使后一种药物的血浆浓度发生改变。 药物在吸收、分布、代谢、排泄四个环节均可发生相互作用。,.,37,1、影响药物的吸收,药物在胃肠道吸收时影响因素有： 消化液和pH的影响 离子的作用 胃肠运动的影响 肠吸收功能的影响 间接作用,.,38,a. 影响消化液的分泌或改变pH值,许多药物进入
15、胃肠道后需在消化液的帮助下崩解后方能吸收，因此促进或抑制消化液的分泌就会影响药物的崩解和吸收。,崩解分散溶解,片剂、胶囊剂,颗粒剂,散剂、 溶液剂,吸收,血 液,.,39,改变消化液的pH值，直接影响到药物的解离度，影响到药物的吸收。分子型药物脂溶性高，易通过生物膜，而解离型不易通过。 例如、酸性药物水杨酸类药物在酸性环境的吸收较好，若合用抗酸剂抗胆碱药、H2受体阻断药、奥美拉唑，减少胃酸分泌，将会减少水杨酸的吸收。,.,40,b、离子的络合作用,含二价或三价金属离子（钙、镁、铁、铝）的化合物与四环素类抗生素形成难溶性络合物，减少抗生素在胃肠道的吸收，降低其抗菌效果。 阿司匹林、地高辛、华法林
16、等可与考来烯胺络合，妨碍这些药物的吸收。,.,41,c、影响胃排空、肠蠕动速率,胃排空与肠蠕动速率增加，药物很快到达小肠，吸收提前，起效快，但滞留时间短，可能导致吸收不充分。 胃肠蠕动减慢，药物吸收变慢，起效慢，滞留时间长，吸收完全。,.,42,.,43,d、影响肠吸收功能,损害肠粘膜，使肠吸收功能减退，导致药物吸收不良。 例如: 新霉素地高辛 对氨基水杨酸利福平 环磷酰胺乙酰地高辛,.,44,e、间接作用,抗生素与抗凝血药合用时，抗生素抑制肠道细菌，减少Vit K的合成，而Vit K参与肝脏凝血因子合成，这样就间接增强抗凝血作用。,.,45,2、影响药物的分布,竞争蛋白结合部位 改变组织分布量,.,46,a、竞争蛋白结合部位,药物与蛋白结合，为结合型，未结合为游离型 结合型药物：不能进行分布与转运，不能通过血脑屏障，不被肝脏代谢，不被肾排泄，不呈药理活性。 当同时应用多种药物时，它们有可能在蛋白结合部位发生竞争，使某一药被置换出来变成游离型，使游离型药物浓度升高，可能加大了该药的毒性。,.,47,一般只有当两个高血浆蛋白结合
