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1、EGFR靶向治疗: 从传统治疗到循证医学到个体化治疗,韩宝惠教授 上海胸科医院肺内科,传统医学肺癌治疗原则,肺癌多学科治疗的核心： 局部与全身治疗的有机结合 治疗的安排要符合肿瘤细胞生物学规律 肿瘤细胞减量-免疫、骨髓功能恢复-全身治疗 局部与全身何为重点、先后次序 充分考虑治疗的利弊和负担,完全切除NSCLC辅助化疗 ? ！,完全切除的NSCLC T1、T2（N0-1）、T3N0M0 是否术后辅助化疗- 40年争论,循证医学：进展期NSCLC：化疗？BSC？,生存百分比,生存期 (月),9个随机 多中心810例临床研究：化疗：BSC MST 改善1.5月；1年生存率提高 10%,循证医学：最
2、佳化疗周期？,？,1,2,3,4,5,6,7,8,完全切除IB-IIIA期 NSCLC 术后4次化疗随访 不完全切除 术后化疗-复发治疗-三线治疗 不可切除（IIIB-IV）NSCLC：一线治疗4-6周期 二线治疗4周期 三线治疗 靶向 参考“慢性 病”治疗 ？,最佳化疗周期-循证医学答案,表皮生长因子及受体（EGF/EGFR） 血管生长因子及（VEGF/VEGFR）受体 小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 单克隆抗体,二十一世纪靶向治疗-个体化的选择,Iressa Tarceva C-225 Avastin.,目前的靶向治疗药物,抑制ErbB途径的可能策略,MoAbs to blockliga
3、nd binding orreceptor dimerization Small-moleculekinase inhibitors competitive receptor antagonists Ligand-toxin orAb-toxin conjugates,Antagonist,MoAb,Kinase Inhibitor,Ligand- toxin,C-225 ABX-EGF h-R3 EMD7200 MDX-447,ZD1839 Tarceva CI-1033 EKB-569 PKI66,存活(抗细胞凋亡),PI3-K,EGFR-TK,EGFR,配体,RAS,RAF,SOS,GR
4、B2,PTEN,AKT,STAT3,MEK,基因转录 细胞周期进展,DNA,Myc,Myc,Cyclin D1,JunFos,P P,MAPK,增生/成熟,放化疗耐药性,血管形成,转移,Balaban et al 1996; Akimoto et al 1999; Wells 1999; Woodburn 1999; Hanahan 2000; Raymond et al 2000,Cyclin D1,pY,pY,pY,“易瑞沙”治疗的作用机理,IDEAL 1 和 IDEAL 2 的临床试验设计,吉非替尼 250 毫克/天,吉非替尼500 毫克/天,IDEAL, 易瑞沙TM 治疗晚期肺癌的剂量
5、评价研究,随机分组,IDEAL 1 (n=209)以前有1次 或 2次治疗 IDEAL 2 (n=216)以前有2次治疗,Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003,主要终点指标,客观肿瘤缓解 症状改善 (IDEAL 2) 安全性(IDEAL 1),IDEAL 1,IDEAL 2,18.4,病人 (%),0,10,20,30,40,50,60,54.4,CR+PR,CR+PR +SD,IDEAL1 PR, 部分缓解; SD, 病情稳定,Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003,IDEAL 1 Lynch et al 2003,终点 主要
6、终点: 生存期 次要终点: TTF ORR QoL, 症状 安全性 探索指标: 肿瘤标志物分析 (如 EGFR),ISEL（二线随机对照）试验设计,根据肿瘤组织学、性别、化疗不耐受/难治性、PS和吸烟史分层,吉非替尼 (250 mg/d) + 最佳支持治疗,安慰剂+ 最佳支持治疗,随机分组(2:1 比例),注: CT, 化疗;最佳支持治疗; TTF, 到治疗失败时间; ORR, 客观有效率; QoL, 生命质量,病人特征: 组织学 /细胞学确诊NSCLC 局部晚期或转移 曾12种方案化疗 大多数患者不能耐受化疗或最后一次化疗90 天肿瘤进展,0,2,4,6,8,10,12,14,ISEL生存期
7、比较：全组,16,时间 (月),中位时间月数 1年生存率 % 时序检验 HR (95% CI), 0.89 (0.77, 1.02); p=0.087 Cox 分析, p=0.0299,吉非替尼 5.6 27,安慰剂 5.1 21,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,生存百分率,HR: 风险比,中位生存时间7个月（范围315个月），58病人死亡,ISEL亚组生存分析：非吸烟与吸烟者,生存百分率,Cox 回归 HR (95% CI), 0.92 (0.79, 1.06); p=0.242 中位时间: 5.0 vs 4.9 月,非吸烟者 (n=375),吸烟者 (n=1317),Cox
8、回归 HR (95% CI), 0.67 (0.49, 0.92); p=0.012 中位时间: 8.9 vs 6.1 月,ISEL亚组生存分析：种族,生存百分率,时间(月),Cox 回归 HR (95% CI), 0.92 (0.80, 1.07); p=0.294 中位时间 5.2 vs 5.1月,亚洲人 (n=342),非亚洲人 (n=1350),Cox回归 HR (95% CI), 0.66 (0.48, 0.91); p=0.010 中位时间: 9.5 vs 5.5 月,0.0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,2,4,6,8,10,12,14,16,0,2,4,6,8,1
9、0,12,14,16,亚洲患者：马来西亚，菲律宾，新加坡，台湾地区，泰国,ISEL 试验总结,全组分析： - 吉非替尼改善晚期NSCLC生存，但未达统计学显著性 - 吉非替尼显著改善晚期NSCLC患者的TTF、ORR、QOL 亚组分析： - 吉非替尼显著改善非吸烟患者生存 - 吉非替尼显著改善亚洲患者生存 吉非替尼治疗耐受性良好（全组，亚洲组）,SIGN:IRESSA和泰索帝作为晚期NSCLC二线治疗方案的期，开放性随机研究(Second-line Indication of Gefitinib in NSCLC),SIGN：疗效比较,RR% Iressa 10.3 : DOC 13.7 DC
10、R% Iressa 63.2 : DOC 58.9 中位生存时间MST：Iressa 7.5 : DOC 7.1月 中位无疾病生存时间PSF： Iressa 3.0 : DOC 3.4月,SIGN是首个比较EGFR靶点药物（Iressa）和泰索帝单药作为晚期NSCLC二线治疗方案的临床试验 虽然还没有期临床试验而且样本不大，结果提示Iressa和泰索帝姑息性治疗效果相似 Iressa 250mg/天和泰索帝单药二线治疗晚期NSCLC相比，在改善症状和QoL，客观有效率，总体和带病生存时间上效果相似，且有更好的耐受性,SIGN:临床治疗晚期NSCLC二线方案所获结论,韩国Iressa一线治疗研究
11、,病人选择：女性，腺癌，不吸烟者,Lee et al, ASCO 2005 Ab #7072,“易瑞沙”一线治疗后二线化疗有更高疗效,*K Kubota et al. Fist-line single agenat of gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Lung Cancer (NSCLC). Proc. Annu Meet Am Soc Clin Oncol. 2004; Abstract No: 7059 * K Kasahara, et al. JLCS2004,NSCCL:TKI治疗与EGF
12、R基因突变,服用Iressa治疗有效的病人和女性、东方人、从不吸烟、支气管肺泡癌或者具有前者特征的腺癌相关 对Iressa和Tarceva 有效与ATP结合区域的 EGFR激酶的突变有关 10%-25%的NSCLC 在临床治疗中有效， 与EGFR的突变无关,IDEAL 临床试验表皮生长因子受体突变状况和无疾病进展生存期,无疾病进展生存期（月）,无临床事件的病人比例,I,I,I,I,I,I,I,I,I,I,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,2,4,6,8,10,12,病人组,“易瑞沙” 250/500mg 和EGFR突变 阳性 (n = 14),“易瑞沙” 250/500mg
13、和EGFR突变阴性 (n = 65),INTACT Studies EGFR突变与患者生存关系,I,I,I,I,I,I,I,I,I,I,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,4,8,12,16,20,24,Survival time (months),Proportion event free,Tick marks indicate censored observations,Group,IRESSA and EGFR M+,Placebo and EGFR M+,IRESSA and EGFR M,Placebo and EGFR M,Months: 0 4 8 12 16 20At risk: 312 251 183 135 44 6,EGFR-TKI的突变状况和肿瘤的缓解：已发表数据,20/127 例突变型基因的非缓解者，以及36例野生型基因的缓解者,EGFR-TKI 研究带来的启示,IDEAL1 Kris et al 2003; WCLC 2005,IDEAL 1(250 毫克/天),IDEAL 2(250 毫克/天),IDEAL中有效率,IDEAL中疾病控制率,
