《第五章新药研究概论知识分享》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第五章新药研究概论知识分享（92页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第五章 新药研究概论Outline of Drug Research,新药研究,1 新药研发 R OH SH SeH; NH2; CH3 II: O S Se Te; NH; CH2 III: N P As Sb Bi; CH IV: C Si N+ P+ As+ Sb+ (S+) V: -CH=CH- -S- -O- -NH- (in aromatic ring),生物电子等排 Bioisosterism,70 Burger classical isosteres nonclassical isosteres,1. Univalent atoms and groups a. CH3 NH2
2、OH F b. Cl PH2 SH c. Br i-Pr d. I t-Bu 2. Bivalent atoms and groups a. -CH2- -NH- -O- -S- -Se- -COCH2R -CONHR -CO2R -COSR 3. Trivalent atoms and groups a. -CH= -N= b. -P= -As= 4. Tetravalent atoms a. CSi b. =C= =N+= =P+= 5. Ring equivalents a. -CH=CH- -S- b. -CH= -N= c. -O- -S- -CH2- -NH-,Classical
3、Isosteres,nonclassical isosteres,1. Hydroxy group OH NHCOR NHSO2R CH2OH NHCONH2 NHCN CH(CN)2 2. Halogen F Cl Br I CF3 CN N(CN)2 C(CN)3 3. Ether -O- -S- 4. Carbonyl group,nonclassical isosteres,5. Carboxylic acid group 6. Thiourea 7. Spacer group,nonclassical isosteres,8. Catechol 9. Pyridine 10. Hyd
4、rogen,类似物变化的一般方法,剖裂物 同系物 引入烯键 合环和开环 大基团的引入、去除或置换 改变基团的电性 生物电子等排 孪药,A-(CH2)n-B 彼此互为同系物 同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律 递变 gradation 交替 alternation 翻转 inversion,同系物变换,a,b,c,d,e,a. 溶解度 mol106/l,b. 对伤寒杆菌的毒性 浓度倒数 l/mol106,c. 降低水表面张力 至50达因/cm2的 浓度 mol106/l,d. 25C时蒸汽压 mm104,e. 水/棉子油中的 分配系数103,正第一醇,合环和开环,合环使构象固定，影响药效
5、学性质 药效不变 药效增强 药效降低 产生新药效 活性构象的研究 改变药动学性质，可用于设计前药,合环和开环,作用增强,大基团的引入、去除或置换,引入大基团往往造成生物活性很大变化, 甚至造成作用翻转 在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位 将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用 引入极性或离子性基团，可限制药物分布,改变基团的电性,诱导效应: 由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力 共轭效应: 分子中存在的共轭或p共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动,负诱导效应的吸电子性强弱顺序 -NH3+, -NR3+, -NO2, -CN, -CO
6、OH, -COOR, -CHO, -COR, -F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR, -CH=CH2, -CR=CR2, -CCH 正诱导效应的推电子性强弱顺序 -CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3, -COO-,诱导效应（+I/-I）Inductive effect,共轭效应（+R/-R）Resonance Effect,同时具有-R和-I的基团 -NO2, -CN, -CHO, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CF3 同时具有+R和+I的基团 -O-, -S-, -CH3, -CR3 同时具有+R和-I的基团 -F, -Cl
7、, -Br, -I, -OH, -OR, -OCOR, -SH, -SR, -NH2, -NR2, -NHCOR,孪药 Twin drugs,拼合原理 Association principle 药理作用的类型 拼合结构的专属性 有效剂量 拼合的方式 孪药 两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药。,双分子孪药,基于生物转化发现先导物,磺胺的发现,前药的概念,前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。 生物前体（bioprecursor） 载体连接前药（carrier-linked prodrug）
8、 前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接，生成的新化学实体。,前药概念的提出,Albert, A. (1958) Chemical aspects of selective toxicity. Nature (London) 1958; 182: 421-423. 提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物 Harper, N. J. Drug latentiation. J. Med. Pharm. Chem. 1959; 1: 467-500. 提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作
9、用下释放出母体化合物而发挥作用。,生物前体（bioprecursor）,非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化,载体连接前药,口服氨苄西林前药,氨苄西林的口服吸收率为40，其前药几乎可以定量吸收（9899%） 前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不 超过15 min） 巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好 口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当 前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多 匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性,前药的特征,原药与载体一般以共价键连接 前药可在
10、体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物 前药应无活性或活性低于原药 前药与载体分子应无毒性 前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。,制备前药的一般方法,醇类：酯、缩醛或缩酮 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐 胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸酯 羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟,前药的应用,增加脂溶性以改善吸收和分布 提高作用部位特异性 提高化学稳定性 消除不适宜的制剂性质 延长作用时间 增加水溶性,提高作用部位特异性,部位指向性药物输送 Site-directed drug delivery 能增加
11、或选择性转运原药到达作用部位的前药 部位特异性药物释放 Site-specific drug release 虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药,Site-directed drug delivery,异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响,Site-directed drug delivery,由于胆酸药物复合体可被胆酸转运系统识别，故胆酸可用于肝脏特异性靶向给药,Site-specific drug release,细菌,大肠抗炎,Site-specific drug release,三节前药 Tripartate prodrug,Carrier,Linker,Drug,enzyme,C
12、arrier,Linker,Drug,+,spontaneously,Linker,Drug,+,协同前药 Mutual prodrug,大分子药物载体系统聚合物前药,Polymer chain,Solubilizer,Spacer,Drug,Homing device,大分子药物载体系统聚合物前药,抗体导向酶催化前药Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy, ADEPT,Target 表面抗原,单克隆抗体 酶,前药,原药,软药 Soft drug,软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作
13、用，转变成无活性和无毒性的化合物。 硬药的软性类似物 以无活性代谢物为线索设计软药,软药 Soft drug,与已知硬药的结构很相似 在非必须结构部位有易变结构 主要或唯一的代谢途径是可预知的 通过结构修饰可以调控代谢速率 代谢产物的毒性和活性极低 只需简单的代谢反应，不需P450参与的酶促过程,硬药的软性类似物,氯化十六烷基吡啶鎓 抗真菌药 LD50 = 103 mg/kg,Soft analog LD50 = 4110 mg/kg,硬药的软性类似物,药物制剂创新新药,一般属于新药分类3类。 特点：短平快项目。 如：紫杉醇注射液脂质体 两性霉素B注射液脂质体、微乳等 干扰素注射液PEG化的干扰素,要 求,掌握新药研发过程 了解先导化合物的发现过程 了解先导化合物优化的主要途径和方法,
