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1、疼痛的药物治疗,疼痛治疗药物,麻醉性镇痛药 非麻醉性镇痛药 抗抑郁、抗惊厥与神经安定药 糖皮质激素类药物 局部麻醉药 其它,第一节 麻醉性镇痛药,又称阿片类镇痛药，属于中枢镇痛药 解除或减轻疼痛并改变病人对疼痛的情绪反应 剂量增大会产生镇静或嗜睡 分类：阿片受体激动剂、阿片受体激动剂-拮抗药、阿片受体拮抗药 共同特点：1、具有镇痛效率，2、具有耐受、成瘾、依赖和呼吸抑制等副作用 主要用于严重创伤、急性心肌梗死等引起的急性疼痛，以及手术后疼痛和癌性疼痛。,一、吗啡,通过激动体内阿片受体而产生强大的镇痛作用 提高痛阈，使病人对伤害性刺激不在感到疼痛 对躯体和内脏疼痛均有效，对持续性的钝痛效果优于间
2、断性的锐痛 疼痛出现前应用的效果较疼痛出现后应用更佳 镇痛同时作用于边缘系统的阿片受体，消除疼痛所引起的焦虑、紧张等情绪反应，甚至产生欣快感,阿片受体的分布,一、吗啡,化学结构 体内过程 药理作用 中枢神经系统作用 平滑肌 心血管系统作用 临床应用 癌性疼痛 非癌性疼痛 不良反应 禁忌症,1、化学结构,是阿片中的主要生物碱，基本骨架：氢化菲核,含5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R） B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式,2、体内过程,口服首过消除明显；皮下、肌内注射吸收较好。 脂溶性低，少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用。 血浆蛋白结合率低（约35%） 主要在肝脏代谢，
3、大部分自肾排出T1/2=2.5-3.5h 可通过胎盘，也可经乳汁分泌,3、药理作用,中枢神经系统 平滑肌 心血管系统,中枢系统作用,镇痛-激动丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质区 的阿片受体有关。 镇静、欣快感 呼吸抑制-激动延脑呼吸中枢的2阿片受体所致 镇咳 -激动延脑孤束核阿片受体有关 缩瞳 -激动中脑盖前核阿片受体 催吐 -兴奋延脑催吐化学感受区 抑制下丘脑释GnRH,CRF,降低血浆ACTH,LH,FSH等的浓度 促进垂体后叶释放抗利尿激素 抑制脊髓多突触传导，但兴奋单突触传导，因而脊髓反射，肌张力可增强,GnRH促性腺激素释放激素,CRF促肾上腺皮质激素释放因子 ACTH促肾上
4、腺皮质激素,LH黄体生成素,FSH卵泡刺激素,平滑肌,止泻致便秘 明显提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动 回盲瓣及肛门括约肌张力提高； 消化液分泌减少； 中枢抑制，便意迟钝。 使奥狄氏括约肌收缩，胆囊内压力升高，引起胆绞痛(阿托品可拮抗) 提高膀胱括约肌张力，引起排尿困难。 增加支气管平滑肌张力，诱发/加重哮喘。 对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程。,心血管系统,扩张阻力血管及容量血管 机制：促进组胺释放；作用于孤束核阿片受体，使中枢交感张力降低， 常用剂量对心率、心律、心肌收缩力无影响。 大剂量可致心率减慢、体位性低血压。 Morphine能模拟缺血预适应(IPC)保护缺血心肌，减少梗死
5、病灶，减少死亡心肌数（ K+激活） 抑制呼吸，CO2潴留，可产生继发性脑血管扩张，引起颅内压增高。,4、临床应用,急性痛治疗 手术后疼痛 心绞痛 其它诊断明确的剧烈疼痛 慢性痛治疗 癌性疼痛 慢性顽固性非癌性疼痛,肌注后15-30分钟起效，45-90分钟产生最大效果，镇痛作用持续4-6小时 剂型种类：普通片剂、胶囊、针剂、控释片、高浓度口服液、栓剂等 给药途径：皮肤、口腔、鼻、胃肠道、直肠、静脉、肌肉、椎管内(鞘内及硬膜外腔给药) 对应措施：药物联用目的：增强吗啡镇痛作用、减少副作用、较少吗啡用量及降低吗啡耐受性,鞘内吗啡输注治疗慢性疼痛,鞘内药物输注治疗,药物通过埋藏体内的电脑输注泵输注至脊
6、椎管内, 作用于脊髓的作用位点 导管位置: 放置于蛛网膜下腔(subarachnoid space), 从脊柱经皮下隧道连接至药泵 药泵位置: 腹部 用量小，相当于口服剂量1/300，根据疼痛模式选择不同的输注模式,鞘内药物输注系统的基础:,阿片类药物, 例如吗啡通过鞘内药物输注系统注入鞘内，直接与脊髓后角的阿片类结合，产生类似内源性内啡肽和脑啡肽的作用，抑制P物质的释放，阻断疼痛信号的传递。,换算公式,ORAL : Parenteral : Epidural : Intrathecal 口服 : 胃肠外 : 硬膜外 : 鞘内 300 : 100 : 10 : 1,吗啡缓释片（美施康定）,美施
7、康定：恒定释放，口服1小时起效，稳态时血药浓度波动较小，无峰谷现象，作用持续12小时左右 注意事项：必须完整吞服，切勿嚼碎或掰开服用，按时服药。 使用药物无天花板效应，以完全止痛24小时为准 需增加剂量时，可酌情增加25%-50%，逐步调整至合适为止,吗啡治疗癌痛,世界卫生组织三阶梯疗法,全球麻醉药品使用情况 - 吗啡,美国医用吗啡消耗量占全球的的58.7%，而人口只占4.9%，中国约占世界20%的人口，而2007年医用吗啡消耗量只占1.6%！,三阶梯治疗方案,三阶梯方案的指导原则,按阶梯给药 口服给药： 在有可能的情况，口服是首选方法， 方便，经济，不易产生药物依赖。 按时给药： 可保证疼痛
8、的连续缓解。 个体化给药：对麻醉药品的敏感度个体差异很大， 对吗啡无极量限制。 注意具体细节：目的是让患者获得最佳疗效 而副作用最小。,不 良 反 应,一般不良反应：是其主要作用的延伸 恶心，呕吐，眩晕； 嗜睡，偶见烦躁不安； 便秘； 排尿困难，尿潴留； 胆绞痛； 呼吸抑制，颅内压升高； 体位性低血压。,耐受性、成瘾性,连续应用吗啡可出现明显的耐受性（3-5天）最终成瘾，一旦停药则出现戒断症状。 戒断表现：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。 甚至造成社会危害。 停药6-10h出现戒断症状，36-48h最严重，5天大部分症状消失。,耐受性、成瘾性,耐受性、成瘾
9、性与内源性阿片肽生成与释放减少有关（负反馈机制）。 戒断症状可能也与蓝斑核NA能神经元活动增强有关。可乐定拮抗 脱瘾治疗： 脱毒（替代疗法）美沙酮 康复 回归社会,急性中毒：,用量过大引起。 中毒症状：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小呈针尖样（两侧对称，严重缺氧时扩大）；血压下降，紫绀、尿少、体温下降 呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因。 抢救措施： 纳洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗吗啡所致的呼吸抑制作用，如纳络酮无效则morphine中毒诊断可疑。 对症治疗：给氧、人工呼吸、补液,禁忌症,新生儿、婴儿； 禁用于孕妇、产妇、哺乳妇。对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程。 禁用于支气管哮喘及肺心
10、病患者。呼吸抑制作用和组胺释放使支气管收缩 颅脑外伤、颅内压增高者禁用。(脑血管扩张) 肝功能不全者慎用。诊断未明的疼痛如急腹症不应盲目止痛。胆绞痛者不能单独使用。,二、其它阿片类药物,羟考酮 可待因 芬太尼,二、羟考酮,羟考酮：中效镇痛止咳药同时具有抗焦虑和精神放松作用 不良反应类似吗啡 禁忌症：肾功能不全、甲状腺功能严重减退、前列腺肥大和尿道狭窄者 盐酸羟考酮控释片（奥施康定）：镇痛强度是吗啡的2倍，生物利用度是吗啡的2-3倍 重复给药未发现药物或产物蓄积现象 根据病情调整剂量，1天或2天调整1次，按30%-50%剂量递增,三、可待因,镇痛作用仅为吗啡的1/12, 有封对效应 镇咳作用较强
11、，是临床上常用的中枢性镇咳药 用于中等程度的疼痛，常与非体甾类抗炎药联合使用加强镇痛作用,四、美沙酮,受体激动药，镇痛作用与吗啡相似 用于创伤性疼痛、癌性疼痛、外科手后疼痛、慢性疼痛，其对神经病理性疼痛镇痛效果优于吗啡， 可用阿片、吗啡及海洛因成瘾者的脱毒治疗 副作用同吗啡,阿片类药物剂量换算表,五、芬太尼及其衍生物,芬太尼 fentanyl 舒芬太尼 sufentanyl 阿芬太尼 alfentanyl 瑞芬太尼 remifentanyl 被誉为21世纪的阿片类药,芬太尼,脂溶性高，易通过血脑屏障，然后进行再分布（尤其肌肉、脂肪组织） 注药2090min后，Ct出现“第二较低峰值”，与药物从
12、周边室转移到血浆有关由胃壁、肺释放入循环中。 单次注射作用时间短暂（再分布），但消除半衰期较长4.2h。 肝内转化为主，代谢产物无活性。,多瑞吉（芬太尼透皮贴剂） 用于治疗非癌痛,概况,多瑞吉用于治疗慢性非癌痛适应症由卫生部及国家药监局于 May 31st, 2002批准. 经批准的个适应症： 骨关节痛 慢性腰背痛 带状疱疹后遗神经痛 神经源性疼痛 血管性神经痛,概况- 慢性非癌痛的治疗,非药物治疗 理疗；心理治疗，神经阻滞，神经外科治疗 药物治疗 非阿片镇痛药 非甾类，阿司匹林及扑热息痛 Cox1或CoxII镇痛药 辅助用药 抗抑郁剂，膜稳定剂,慢性非癌痛处理的目的,慢性非癌痛治疗的主要目的
13、是 ： 缓解疼痛和改善功能状态 功能状态包括身体状态、精神状态和家庭社会关系等。 有效的疼痛治疗包含多种形式的综合治疗，其中药物治疗是重要的组成部分。,药物治疗慢性疼痛基本原则, 明确诊断、疼痛原因、性质、部位、影响因素。 评估疼痛强度，让病人和家属有权参与评估 尽可能长时间的采用无创（非介入）治疗。 常规按时给药，PRN给药仅为常规给药的补充 个体化用药原则。 考虑药物对疼痛、躯体症状、心理、社会、精神、文化因素的影响,配合使用辅助用药。 随时要注意疼痛发生的机制和再评估。,药物治疗,世界卫生组织（World Health Organization）用于癌痛治疗的三阶梯镇痛方法同样适用于慢性
14、非癌痛镇痛治疗。WHO强调：慢性非癌痛治疗应采取药物和非药物结合的综合治疗方法。,多瑞吉治疗慢性疼痛,不论慢性非癌痛的病因如何，中、重度疼痛都可以使用而且只可以使用多瑞吉。 多瑞吉治疗伤害性疼痛疗效确切，相当一部分神经源疼痛病人使用多瑞吉症状也可得到明显缓解。 因此，在其他非阿片类药物治疗方法无效时，则应首先考虑使用多瑞吉 慢性非癌性疼痛的病人使用多瑞吉可以明显改善功能并减轻疼痛，同时极少出现成瘾现象，是国内最早批准使用吗啡镇痛用慢性非癌痛。,舒芬太尼,与芬太尼相比,镇痛作用强； 脂溶性是fentanyl的2倍，易透过血脑屏障，蛋白结合率高，但分布容积小。 T1/2短，但镇痛强、作用时间长；
15、原因： *与阿片受体亲和力强； *代谢产物去甲舒芬太尼也有药理活性 (相当与芬太尼)。,阿芬太尼,“超短效镇痛药” 与芬太尼相比：脂溶性低，蛋白结合率高，分布容积1/4，T1/2=1/31/2。 脂溶性低，但起效快原因：pKa6.8低于生理PH，在PH7.4时，85呈非解离状态，易与透过血脑屏障，故起效迅速。,瑞芬太尼,可被组织或血浆中非特异性酯酶迅速水解。清除率不依赖肝肾功能。 静脉输注即时半衰期始终在4min以内。,药 理 作 用,镇痛作用：（以芬太尼为1） 衍生物 镇痛强度 效价比值 持续时间 芬 太 尼 1 1 1（30min） 阿芬太尼 1/4 1/15-30 1/3(超短效) 舒芬
16、太尼 510 1 2 瑞芬太尼 1,药理作用,呼吸抑制作用程度基本相似，使呼吸频率减慢；但持续时间各不相同。 心血管抑制轻：突出优点 心肌收缩力()；BP()； 芬太尼、舒芬太尼引起心动过缓，可用阿托品对抗； 小剂量芬太尼、舒芬太尼可减弱气管插管引起的高血压反应；与孤束核及第、对脑神经阿片受体结合,抑制来自咽喉部的刺激。 可引起恶心、呕吐；无组胺释放作用。,临 床 应 用,对心血管影响小，几乎取代吗啡在心血管手术麻醉中的应用。 芬太尼是当前临床麻醉中最常用的麻醉性镇痛药 瑞芬太尼是超短效镇痛药，长时间滴注消除半衰期不延长21世纪的阿片类药,临 床 应 用,复合全麻的组成部分。 型神经安定镇痛术(NLA):芬太尼+氟哌利多氟芬合剂 心血管手术麻醉；安全性好 舒芬太尼镇痛最强，复合全麻效果更佳，心血
