癌痛治疗药物的合理选择PPT课件

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1、2020/8/7,.,1,癌痛治疗药物的合理选择,.,2,主 要 内 容,.,3,卫生部办公厅文件：GPM阿片类镇痛药物的使用方法,短效阿片类：吗啡即释片 长效阿片类：吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等 慢性癌痛治疗，阿片受体激动剂类药物 维持用阿片类药 首选口服给药途径，有明确指征时可选用透皮吸收给药，合并临时皮下注射，必要时可自控镇痛给药 卫生部办公厅文件. 卫办医政发2011161号,.,4,NCCN指南：合理选择阿片类药物,.,5,临床常用的镇痛药物,非甾体抗炎药（NSAID） COX-1抑制剂：吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康等 COX-2抑制剂：对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、

2、萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、赛洛昔布等 中枢镇痛药 曲马多 阿片类药 可待因、吗啡、羟考酮、芬太尼、氢吗啡酮、 盐酸二氢埃托啡、美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡 其他辅助用药 皮质激素类药物：强的松、强的松龙、氟美松 抗惊厥药物：卡马西平、加巴喷丁 三环类抗抑郁药：阿米替林、丙咪嗪、多虑平（多赛平）、氯丙咪嗪等,.,6,European Association for Palliative Care (EAPC)对癌痛治疗现状的评价,“缓解癌痛的关键在于合理应用阿片类镇痛药物，但目前指导临床实践的证据却匮乏得令人震惊” “阶梯镇痛是1986年WHO癌痛指南的核心，尽管已获全球性认可，但由于缺乏对有关

3、证据和知识的不断更新，加之阿片类药物在可获得性方面遭遇的困难，妨碍了癌痛的有效缓解” “在癌痛治疗领域，开展随机对照研究面临着诸多困难，因此目前缺乏强有力的循证医学证据可供参考” “癌痛治疗是一个专业性很强的领域，而目前多是由非专科医生实施，因此专家共识和临床指南可能会有助于改善临床治疗”,.,7,主 要 内 容,.,8,药物止痛治疗原则 （WHO癌痛三阶梯止痛治疗指南）,非阿片类辅助药,弱阿片类非阿片类辅助药,强阿片类 非阿片类辅助药,重度疼痛,中度疼痛,轻度疼痛,.,9,阿片类药物 - 控缓释剂型 - 即释剂型 + NSAIDs + 辅助用药,“三阶梯”止痛的新设想针对不同患者,Fine

4、PG. Anesth Analg 2005; 100:183-188.,轻到中度疼痛,中到重度疼痛或疼痛没有得到控制,.,10,第一阶梯（轻度癌痛）用药,规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药 （NSAID） 可配合使用第二阶梯药物（弱/强阿片类药物）可待因、曲马多、羟考酮、羟可酮和氢吗啡酮 也可用低剂量强阿片类药物,.,11,使用NSAIDs的胃肠道副作用,美国250000名连续两个月使用NSAIDs的报告： 20患者将发生内镜下消化道溃疡 70名患者中有1名将发生症状性溃疡 150名患者中将有1名发生出血性溃疡 1200名患者中有1例发生致死性出血性溃疡 英国COX1抑制剂导致消化道出血

5、每年2000人,不良反应 !-1,.,12,非甾类抗炎药的心血管副作用,NSAIDS使患者发生心血管事件（如心脏病发作和中风）的相对危险性增加 尽量小剂量、短疗程应用，严密追踪观察 美国FDA对长期应用NSAIDs，尤其是在老年和高危病人的使用以及对COX2抑制剂的心血管反应提出警告,并规定对所有该类药物需加黑框警告,不良反应 !-2,.,13,2000年到2003年，美国的毒品控制中心收到250,000个关于对乙酰氨基酚不良反应的电话 2003年780,324例药物相关中毒事件中66,224例（8.5%）与对乙酰氨基酚相关，且易发生在19岁以下的未成年人 2010年美国FDA禁止“泰诺”用于

6、小儿,关注对乙酰氨基酚的不良反应,关注警示,.,14,非甾类药物有封顶效应即: 有日限量,再增加剂量,不会增加疗效反而增加副反应 所以如果疼痛继续加重, 需要换用或加用阿片类药物,NSAID镇痛剂量（天花板效应）,.,15,对乙酰氨基酚的肝脏毒性作用,警惕迟发型肝脏毒性及胆汁淤积 即时和延时两种肝损害，延时危害更大、更易被忽略 通常发生在连续应用、剂量大于24克/日或原有肝功能损害者 建议处方： 成人常用量: 0.3-0.6g,/次 每4小时/次； 4次/日,不宜超过2g/日. 退热疗程一般不超过5天,镇痛不宜超过10天。 儿童常用量: 口服 按体重10-15mg/kg/次或按体表面积1.5g

7、/m2/次，1次 /4-6小时；12岁以下的小儿不超过5次24/小时。疗程不超过5天,癌症患者的肝 ! ! !,.,16,第二阶梯用药,适宜人群： 轻至中度疼痛患者 规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药（NSAID）疼痛仍控制不佳 NSAID类药物联合第二阶梯药物（可待因、曲马多）：不增加副作用的基础上提高镇痛效果。 低剂量第三阶梯药物（如吗啡或羟考酮）也可作为第二阶梯的替代药物,强阿片类药物前移,.,17,弱阿片药在癌痛治疗日渐减少,弱阿片药增加剂量不能变成强阿片药 可待因（甲基吗啡）在体内10%-15% 需转换成吗啡发挥作用,人群中1-29% 左右缺乏此酶 弱阿片药一般无控缓释剂型，不

8、便长期给药 弱阿片药与强阿片药的剂量转换是相对的,常需重新滴定剂量 对轻中度疼痛使用强阿片类药物止痛效果满意，未见重要毒副作用和流弊形成,.,18,第三阶梯用药,阿片类药物无“好坏”之分，但有适宜 之别；吗啡的疗效与其它阿片类药物相 比，并无特别过人之处； 口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮的镇痛效果无明显差异，均可推荐作为首选第三阶梯阿片药物用于中重度癌痛的治疗 一些传统阿片类药物（羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼、美沙酮等），已研制了许多新剂型，在全球范围内的可获得性得到了明显改善。,.,19,慢性疼痛不提倡使用哌替啶,弱：镇痛作用仅为吗啡的1/10 长：体内代谢半衰期1318小时 短：2.53.5小时。

9、 易产生流弊 代谢产物去甲哌替啶很弱，毒性增强了1倍，主要为 轻者：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐全身 重者：癫痫大发作中枢 心脏：致命性 正性频率：心率加快 负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血压,长期使用对人危害严重，不符合三阶梯止痛原则不符合全球麻醉药品消耗潮流 严防流弊,.,20,贴剂（芬太尼）不宜首选,影响因素较多，不易掌控， 如：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，疗效受到影响,NCCN成人癌痛指南警示 发热、用热灯或电热毯加热，会加速芬太尼贴剂的释放,不作为首选 只能用于阿片耐受患者（二线） 不能口服者可作为首选（一线） 缓慢起效 不易调整剂量 贴剂的欠缺,芬太尼贴剂的欠缺 易脱落，出汗、洗浴需小

10、心 皮肤过敏红、肿、痒 需要标记时间,.,21,芬太尼贴剂只能用于“阿片类药物耐受”的情况，对不能口服者应作为首选。 口服吗啡日剂量60mg/日， 或口服羟考酮： 30 mg/日 或其它剂量相当的阿片类药物，至少一周或更长时间2 FDA is looking into reports of death and other serious side effects from overdoses of the narcotic fentanyl in patients using the fentanyl transdermal skin patches for pain control. Dir

11、ections for using the fentanyl skin patch must be followed exactly to prevent death or other severe side effects that can happen from using too much (overdosing) fentanyl,1.芬太尼透皮贴剂英文说明书 2.Volume 2,lssue 2 September 2008 from MHRA and CHM,芬太尼贴剂定位,.,22,主 要 内 容,.,23,5种阿片受体的生理效应,中枢神经系统的阿片受体为四种：、。 、及型各有两

12、种亚型，型为3种亚型。,.,24,羟考酮对受体作用更强,.,25,内脏痛特点性质,弥散牵涉痛：是内脏痛的独特表现，为中枢痛觉加工使疼痛范围扩展的结果，是中枢神经系统敏化的一个重要临床指标 敏化(放大)作用：外周损伤后逆行导致中枢神经有所改变，使传入信号强度比实际大得多。 钝痛或绞痛：周围脏器肿瘤浸润或空腔脏器扩张引起内脏伤害性疼痛 部位不确切，性质难描述：部分患者（老人、儿童等特殊群体）对疼痛与不适区分困难 受情感及植物神经功能障碍的影响 加重因素：内脏炎症加重患处及邻近组织的疼痛反应,.,26,受体在内脏痛中地位非常重要，尤其在周围神经，缺乏受体的小鼠易患肠炎； 外周 受体激动剂显效,不引起

13、中枢样的不良反应； 受体激动剂不会抑制肠道蠕动或引起便秘； 激动剂在急性炎症时，几乎不损伤胃粘膜，还有很好的保护作用，优于激动剂； 受体在慢性内脏炎症时较受体更容易上调。,内脏痛与受体关系密切根源,.,27,羟考酮作用机制,靶点多：型、型和型阿片受体 离子作用：减少细胞Ca2+内流、增加K+内流 途经：作用于G蛋白偶联受体，抑制细胞内腺苷酸环化酶，降低cAMP生成 止痛效应：降低神经细胞兴奋性，减少神经递质释放，减少神经冲动传递,Ross FB et al. 1997; Smith MT et al. 2001; Flrez J et al. 1993; Belda C et al. 2003

14、.,.,28,羟考酮临床应用可能的优势,羟考酮和吗啡通过作用于阿片不同受体的强度差异（K），产生各自不同的抗伤害效应。 对吗啡耐受的大鼠，羟考酮有很好的效果。 对羟考酮耐受的大鼠，吗啡的作用不明显。 可能因羟考酮作用于K受体的程度与吗啡有差异,Nielsen et al 2000,（缺乏人体实验数据）,.,29,NCCN：羟考酮对神经病理痛的镇痛作用,.,30,口服缓释剂型的优势,便于长期应用：滴定是短时的，治疗是长期的 可作为滴定用药：研究、经验证实 可作为“背景止痛”用药：稳定、疗效好 依从性好 不易流弊,.,31,AcroContin缓释技术：药物双相释放,约38%的药物快速释放，快速起

15、效,约62%的药物缓慢释放，持久镇痛,盐酸羟考酮,AcroContin技术,奥施康定片,Mandema Jw et al. Br J Pharmacol 1996;42:747-56,.,32,奥施康定血药浓度更平稳,Mandema Jw et al. Br J Pharmacol 1996;42:747-56,即释型药物,普通控释型药物,奥施康定 (采用AcroContin技术),血药浓度,.,33,Mandema JW et al. Br J Pharmacol 1996; 42:747-56. 梁文权生物药剂学与药物动力学,奥施康定血药浓度平稳且无“峰谷”现象,.,34,Hongming

16、 Pan, et al. Clin Drug Invest 2007; 27(4): 259-67.,奥施康定起效快、滴定快,.,35,奥施康定的适应症：用于缓解持续的中度至重度疼痛 强效：作用明显 持续：从中度疼痛开始不用中途换药 广谱：对神经病理性疼痛具有独特的镇痛作用 舒适：与阿片类药物复合制剂（如氨酚羟考酮)相比 在镇痛治疗的同时，改善睡眠，提高生活质量，依从性好 单一阿片制剂，不会产生肝、肾，造血系统等器官器质性损害，不影响重要脏器功能，不影响癌症患者继续相应的放化疗治疗,2012版“欧洲癌痛的阿片类药物镇痛指南”： 低剂量第三阶梯药物（如吗啡或羟考酮）可作为第二阶梯的替代药物,.,36,奥施康定不良反应可耐受,Martin E. Hale, et al. The Clinical Journal of Pain.1999; 15(3):179-83.,双盲、交叉、对照研究：奥施康定治疗57例慢性中重度腰背痛患者 患者分别给予羟考酮控释和即释