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1、非临床药代动力学研究的实验设计与评价Test design and evaluation of non-clinical pharmacokinetics for new drugs,新药发现、开发的风险及淘汰过程的残酷性,目前新药淘汰的分类 疗效 （10-20%） 毒性 （30-40%） 代谢动力学 （30-40%） ? 关心 商业因素 （10%）,研究目的,非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示新药在体内的动态变化规律 获得新药的基本药代动力学参数, 阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点, 在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参
2、数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，和提供药物对靶器官的效应（药效或毒性）的依据 在药物制剂学研究中，药代动力学研究也是评价药物制剂特性和质量的重要依据； 在药物临床研究中，为设计和优化临床研究给药方案提供有关信息 在药物设计研究中，为药物结构改造和设计提供结构与动力学关系的信息,研究的六项基 本 原 则,非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确 （二）分析方法可靠 （三）试验设计合理 （四）所得参数全面，满足评价要求 （五）对试验结果进行综合分析与评价 （六）具体问题具体分析,试验设计的四点总体要求,1 试验药品 应提供受试药物的名称、剂型、批号、来源、纯度 保存
3、条件及配制方法 使用的受试药物及剂型应尽量与药效学或毒理学研究使用的一致 研制单位应提供质检报告,2 试验动物 一般采用成年和健康的动物。常用动物种属有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型猪和猴等。选择动物的原则如下: 首选动物：尽可能与药效学和毒理学研究一致。 尽量在清醒状态下试验，动力学研究最好从同一动物多次采样。 创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物；另一种为非啮齿类动物（如犬、小型猪或猴等）。其它类型的药物，可选用一种动物，建议首选非啮齿类动物。 经口给药不宜选用兔等食草类动物。,3 剂量选择 动物体内药代动力学研究应设置至少三个剂量组，其高剂量最好接近最大耐受剂量，中、小
4、剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。 主要考察在所试剂量范围内，药物的体内的动力学过程是属于线性还是非线性，以所得结果有利于解释药效学和毒理学研究中的发现，并为新药的进一步开发和研究提供信息。 4 给药途径 所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致。,研 究 项 目 内 容,1 血药浓度-时间曲线 2 药物的吸收 3 药物的分布 4 药物的排泄 5 药物与血浆蛋白的结合 6 药物的生物转化 7 对药物代谢酶活性的影响 8 药代动力学与毒代动力学,1 血药浓度-时间曲线,受试动物数 以血药浓度-时间曲线的每个时间点有不少于5个数据为限计算所需动物数。最好从同一动物多次取样。如由多只动物的数
5、据共同构成一条血药浓度-时间曲线，应相应增加动物数，以反映个体差异对试验结果的影响。 建议受试动物采用雌雄各半，如发现动力学存在明显的性别差异，应增加动物数以便认识试验药物的药代动力学的性别差异。 对于单一性别用药，可选择与临床用药一致的性别。,采样点的确定 给药前需要采血作为空白样品。 给药后的一个完整的血药浓度-时间曲线，采样时间点的设计应兼顾药物的吸收相、平衡相（或峰浓度附近）和消除相。 一般在吸收相至少需要23个采样点，平衡相在峰浓度附近至少需要3个采样点，消除相需要46个采样点。对于吸收快的药物，应尽量避免第一个点是Cmax。 整个采样时间至少应持续到35个半衰期，或持续到血药浓度为
6、Cmax的1/101/20。 为保证最佳采样点，建议在正式试验前，选择23只动物进行预试验。,药代动力学参数的估算 将试验中测得的各受试动物的血药浓度-时间数据分别进行药代动力学参数的估算，求得受试药物的主要药代动力学参数。 静脉注射给药，应提供t1/2（消除半衰期）、Vd（表观分布容积）、AUC（血药浓度-时间曲线下面积）、CL或CL/f（清除率）等参数值； 血管外给药， 除提供上述参数外, 尚应提供Cmax和Tmax等参数，以反映药物吸收的规律。 提供一些统计矩参数，如:MRT、AUC(0-t)和AUC(0-)等，对于药物药代动力学特征的描述也有意义。,2 药物的吸收,对于经口给药的新药，
7、应进行整体动物试验，尽可能同时进行血管内给药的试验，提供绝对生物利用度。 如有必要，可进行体外吸收模型、在体或离体肠道吸收试验以阐述药物吸收特性。 对于其它血管外给药的药物及某些改变剂型的药物，应根据立题目的，尽可能提供绝对生物利用度。,3 药物的分布,选用大鼠或小鼠做组织分布试验较为方便。选择一个剂量（一般有效剂量）给药后，至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖腺、脑、体脂、骨骼肌等组织的浓度，以了解药物在体内的主要分布组织。 特别注意药物浓度高、蓄积时间长的组织和器官，以及在药效或毒性靶器官的分布（如对造血系统有影响的药物，应考察在骨髓的分布）。参考血药浓度-时间曲线的变化趋势，选
8、择至少3个时间点分别代表吸收相、平衡相和消除相的药物分布。 若某组织的药物浓度较高，应增加观测点，进一步研究该组织中药物消除的情况。每个时间点，至少应有5个动物的数据。,做组织分布试验，必须注意取样的代表性和一致性。,4 药物的排泄,尿和粪的药物排泄：一般采用小鼠或大鼠，将动物放入代谢笼内，选定一个有效剂量给药后，按一定的时间间隔分段收集尿或粪的全部样品，测定药物浓度。 粪样品晾干后称重（不同动物粪便干湿不同），按一定比例制成匀浆，记录总体积，取部分样品进行药物含量测定。 计算药物经此途径排泄的速率及排泄量，直至收集到的样品测定不到药物为止。 每个时间点至少有5只动物的试验数据。,应采取给药前
9、尿及粪样，并参考预试验的结果，设计给药后收集样品的时间点，包括药物从尿或粪中开始排泄、排泄高峰及排泄基本结束的全过程。 胆汁排泄：一般用大鼠在乙醚麻醉下作胆管插管引流，待动物清醒后给药，并以合适的时间间隔分段收集胆汁，进行药物测定。,5 药物与血浆蛋白的结合,研究药物与血浆蛋白结合试验可采用多种方法，如平衡透析法、超过滤法、分配平衡法、凝胶过滤法、光谱法等。 根据药物的理化性质及试验室条件，可选择使用一种方法进行至少3个浓度（包括有效浓度）的血浆蛋白结合试验 每个浓度至少重复试验三次，以了解药物的血浆蛋白结合率是否有浓度依赖性。,一般情况下，只有游离型药物才能通过脂膜向组织扩散，被肾小管滤过或
10、被肝脏代谢，因此药物与蛋白的结合会明显影响药物分布与消除的动力学过程并降低药物在靶部位的作用强度。 建议根据药理毒理研究所采用的动物种属，进行动物与人血浆蛋白结合率比较试验，以预测和解释动物与人在药效和毒性反应方面的相关性。,6 药物的生物转化,对于新药，尚需了解在体内的生物转化情况，包括转化类型、主要转化途径及其可能涉及的代谢酶。 对于新的前体药物, 除对其代谢途径和主要活性代谢物结构确证外, 尚应对原药和活性代谢物进行系统的药代动力学研究。 而对主要在体内以代谢消除为主的药物(原形药排泄50%)，生物转化研究则可分为两个阶段：临床前可先采用色谱方法或放射性核素标记方法分析和分离可能存在的代
11、谢产物，并用色谱-质谱联用等方法初步推测其结构。,如果II期临床研究提示其在有效性和安全性方面有开发前景，在申报生产前进一步研究并阐明主要代谢产物的可能代谢途径、结构及代谢酶。 当多种迹象提示可能存在有较强活性的代谢产物时，应尽早开展活性代谢产物的研究，以确定开展代谢产物动力学试验的必要性。,7 对药物代谢酶活性的影响,对于创新药，应观察药物对药物代谢酶，特别是细胞色素P450同工酶的诱导或抑制作用。 在临床前阶段可以用底物法观察对动物和人肝微粒体P450酶的抑制作用，比较种属差异。 药物对酶的诱导作用可观察整体动物多次给药后的肝P450酶或在药物反复作用后的肝细胞（最好是人肝细胞）P450酶
12、活性的变化，以了解该药物是否存在潜在的代谢性相互作用。,8 药代动力学与毒代动力学,毒代动力学研究通常结合毒性研究进行，将获得的药代动力学资料作为毒性研究的组成部分，以评价全身暴露的结果 药代动力学和毒代动力学研究的目的不同，但两者又是相互联系的，其分析方法是相同的，技术可以共享或相互借鉴,药物组织分布研究结果可为评价药物毒性靶器官提供依据 生物转化研究所提供的代谢产物资料有助于判断可能引起毒性反应的成分和毒代动力学研究应检测的成分,9 关于多次给药的药代研究,对于临床需长期给药且有蓄积倾向的药物，应考虑进行多次给药的药代动力学研究。 多次给药试验时, 一般可选用一个剂量(有效剂量)。 根据单次给药药代试验结果求得的消除半衰期(t1/2)并参考药效学数据, 确定药物剂量、给药间隔和给药天数。,10 多次给药后的特定组织分布,以下情况可考虑进行多次给药后的特定组织的药物浓度研究： 1 药物/代谢物在组织中的半衰期明显超过其血浆消除半衰期，并超过毒性研究给药间隔的两倍； 2 在短期毒性研究、单次给药的组织分布研究或其它药理学研究中观察到未预料的，而且对安全性评价有重要意义的组织病理学改变； 3 定位靶向释放的药物。,
