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1、,Antineoplastic Drugs,一、Overview, 恶性肿瘤的传统治疗方法：手术；放疗；化 疗（药物治疗）；中医治疗, 化疗适应证：造血系统恶性肿瘤，如白血病 、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤；某些化疗 效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡 萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌；实体瘤术后 或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者； 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗 者,抗肿瘤药, 化疗的两大障碍：毒性反应、耐药性, 恶性肿瘤治疗的新方向 生物治疗：免疫治疗、细胞因子治疗 基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入靶细 胞,抗肿瘤药,恶性肿瘤治疗的新药物 生物反应调节药（如干扰素、Gleevec） 肿瘤
2、细胞诱导分化药（如维A酸） 肿瘤细胞凋亡诱导药 抗肿瘤侵袭及转移药 新生血管生成抑制药（Avastin，04-02-26） 肿瘤耐药性逆转药 纳米药物,抗肿瘤药,二、classify 1.根据药物化学结构和来源分类 烷化剂 抗代谢药 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药 激素 其它（铂类、酶）,抗肿瘤药,2. 根据抗肿瘤作用的生化机制分类 干扰核酸生物合成的药物 影响DNA结构与功能的药物 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 干扰蛋白质合成与功能的药物 影响激素平衡的药物,抗肿瘤药,三、 Mechanism of Action,抗肿瘤药,1.细胞生物学角度 肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或 激活，分
3、化基因被关闭或抑制无限增殖状态,机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡,细胞增殖周期动力学,生长比率（growth fraction，GF） 控制点（check point）,2001年生理学或医学奖： 1. Leland Hartwell (1939-, USA); 2. Paul Nurse (1949-, UK); 3. Timothy Hunt (1943-, UK),2. 生物化学角度, 干扰核酸生物合成 直接影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 调节激素平衡,抗肿瘤药,四、commonly used drugs,1.影响核酸生物合成的药物（抗代
4、谢药）,抗肿瘤药,1）二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（methotrexate） 儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢 癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、 器官移植、类风湿关节炎等,2）胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（fluorouracil） 消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、 膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌,抗肿瘤药,卡培他滨（capecitabine),3）嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（mercaptopurine) 儿童急淋（维持治疗）、绒癌 硫鸟嘌呤,抗肿瘤药,4）核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbamide） 慢粒；同步化（G1期）,5）DNA多聚酶抑制剂 阿
5、糖胞苷（cytaraabine） 急非淋（急粒、单核细胞白血病）,2.影响DNA结构与功能的药物,1)烷化剂(化学性质高度活泼，具有一或两个烷基,抗肿瘤药,作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨 基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化 反应交叉联结或脱嘌呤DNA链断 裂或复制时碱基配对错码DNA结构 和功能损害/细胞死亡,a.氮芥类,抗肿瘤药,氮芥 (chlormethine, HN2) 恶性淋巴瘤；高效、速效,环磷酰胺 (cyclophosphamide, CTX) 广谱；恶性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、 卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细胞瘤,b.乙撑亚胺类,抗肿瘤药,塞替哌 (Thiotepa,
6、 TSPA) 较广谱：乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌 局部刺激性小，可注射和腔内给药,c.甲烷磺酸酯类 白消安 (busulfan；马利兰, myleran) 慢粒、原发性血小板增多症、真性红细胞增 多症；久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经 、睾丸萎缩,d.亚硝脲类 卡莫司汀(carmustine) 洛莫司汀(lomustine) 司莫司汀(semustine) 脂溶性高，易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤胃 肠道肿瘤,抗肿瘤药,2）破坏DNA的抗生素类,博来霉素 (bleomycin)： 含多种糖肽的复合抗生素；G2和M期；在A-T 配对处与DNA结合DNA链断裂复制受阻；鳞 上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌
7、；肺间质纤维化,抗肿瘤药,丝裂霉素 (mitomycin) 含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团，具有烷化 作用（与DNA双链交叉联结，抑制其复制；使 DNA断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、子 宫颈癌、乳腺癌,抗肿瘤药,3）破坏DNA的铂类配合物,顺铂 (cisplatin, DDP) Pt2+与碱基（G、A、C）交叉联结；睾丸肿瘤 、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌 ；肾和耳毒性。,抗肿瘤药,卡铂 (carboplatin),4）拓朴异构酶（I或II）抑制药 喜树碱 (camptothecine) 羟喜树碱 I；S期，G2 M 胃肠癌、绒癌、急慢粒、肝癌、头颈部癌,抗肿瘤药,喜树（珙桐科乔木）
8、,抗肿瘤药,鬼臼毒乙叉苷(etoposide) 鬼臼毒噻吩苷(teniposide) II；S和G1期； 睾丸癌、肺癌、儿童白血病(婴儿单核白）,抗肿瘤药,西藏鬼臼（小檗科）,3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物,共性：抗癌抗生素；嵌入DNA碱基对，干扰转 录过程，阻止RNA合成；周期非特异性,抗肿瘤药,放线菌素D (dactinomycin) 肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤 、霍奇金病,柔红霉素 (daunorubicin) 多柔比星(doxorubicin) S和M期；急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体 瘤；心脏毒性,抗肿瘤药,普卡霉素 (plicamycin)：降低血钙；睾丸胚胎瘤。,
9、4.干扰蛋白质合成与功能的药物,1）微管蛋白活性抑制药 影响微管装配和纺锤丝形成有丝分裂停止 (M期),抗肿瘤药,长春碱 (vinblatine) 长春新碱 (vincristine) 急性白血病、恶性淋巴瘤、绒癌；外周神 经炎,长 春 花,紫杉醇 (paclitaxel) 转移性卵巢癌、乳腺癌,抗肿瘤药,被剥皮的红豆杉在流泪,2）干扰核蛋白体功能的药物,三尖杉酯碱 (harringtonine) 抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解 ，释出新生肽链，抑制有丝分裂；急粒、急单 （急非淋）,抗肿瘤药,3）影响氨基酸供应的药物 门冬酰胺酶 (asparaginase) 急淋,抗肿瘤药,5.调节体
10、内激素平衡的药物,补充或拮抗调节平衡 糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋 雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌 雄激素：晚期乳腺癌 选择性雌激素受体调节药： 如他莫昔芬(tamoxifen)，乳腺癌,抗肿瘤药,1.用药原则 1）从细胞增殖动力学考虑 招募作用：序贯使用周期特异和非特异性药 物；同步化作用：序贯使用周期特异性药物 2）从生化机制考虑 MTX + 6-MP 3）从毒性考虑 减少毒性重叠；降低毒性 4）从抗瘤谱考虑,四、抗恶性肿瘤药的用药原则、毒性反应和 耐药性,抗肿瘤药,2.毒性反应,1）近期毒性 共有反应 骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、门冬酰胺 消化道反应：恶心、呕吐 脱发,抗肿瘤药, 特有反应 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX 肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类 肾和膀胱毒性：CTX、顺铂 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇,抗肿瘤药,2）远期毒性 第二原发性恶性肿瘤 不育和致畸 3.耐药性,抗肿瘤药,抗肿瘤药,
