{医疗药品管理}心血管药理抗血栓药

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1、抗 血 栓 药,一、血栓形成的种类和机制,血栓: 动脉血栓(白血栓） 静脉血栓(红血栓） 影响血栓形成的主要因素: 1.血管壁改变: 内皮细胞损伤,抗栓 2.血液成分改变: 血小板活化、凝血 因子激活、纤维蛋白形成 3.血流改变: 血流缓慢或停滞、漩涡形成,Blood Vessel Injury,IX,IXa,XI,XIa,X,Xa,XII,XIIa,Tissue Injury,Tissue Factor,VII,VIIaTF,a,Fibrinogen,Fibrin monomer,Fibrin polymer,IIIa,内源性凝血系统,外源性凝血系统,肝素抑制的 凝血因子,维生素K拮 抗剂抑

2、制的 凝血因子,第一步： 凝血酶原激活物的形成,第二步： 凝血酶的形成,纤维蛋白原转化为纤维蛋白,二、血栓的溶解,纤溶酶原激活剂 （t-PA, u-PA) 纤溶酶原激活剂抑制物 （PAI-1) 纤溶酶原 纤溶酶 2抗纤溶酶 纤维蛋白 纤维蛋白降解 纤维蛋白溶解系统,三、抗血栓药的分类,抗凝血药 抗栓 抗血小板药 溶血栓药 溶栓,抗血栓药的作用部位,组织因子,血凝瀑布,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,血栓形成,血小板聚集,激活 GPIIb/IIIa,胶 原,TXA2,ADP,AT,Aspirin,Ticlopidine Clopidogrel,GPIIb/IIIa inhibitors,

3、Hirudin Argatroban,Xa,Heparin LMWH,Thrombo- lytics,(一)抗凝血药,.肝素类 肝素(heparin) 一种粘多糖硫酸酯，平均分子量 15kD。,特点: 1. 抗凝血 作用迅速、强大, 使AT灭活a 和a的速率提高1000倍；体内体外均有效。 2. 抗血栓形成 对静脉血栓显著,与抗凝、抗 血小板、影响血管内皮功能、降低血粘度 有关。 3. 其他：降血脂、抗炎、抗血管平滑肌增殖。 4. 口服不吸收，常静脉或皮下给药。,抗凝机制 与AT-结合，灭活凝血酶（a） 及a、a、a、a、 XIIIa 。,Heparin,XIIa,XIa,IXa,Xa,a,，

4、,+,+,+,+,+,Prothrombin(),Thrombin(a),Fibrin insoluble,Fibrin soluble,fibrinogen,+,+,XIII,XIIIa,+,Fibrin clot,Mechanism of heparin,This reaction happens in normal physiological state, but its very slow and weak. In the presence of heparin (which acts as an catalyst), it will be accelerated by more th

5、an 1,000 times,应用： 1.血栓栓塞性疾病：肺栓塞、深部静 脉血栓。主要防止血栓形成与扩大。 2.不稳定性心绞痛、 AMI二级预防 3.心血管手术或血液透析时防体外 循环血栓形成,存在问题: 1.抗凝效果个体差异大, 剂量难掌握 2.需实验室监测部分凝血激酶时间（PTT）, 防过量出血。 3.治疗指数小 4.不能口服 5.作用不持久,不良反应: 1.血小板减少症 5%，发生于用肝素14 者轻，1d者为免疫反应（肝素 PGF4IgG复合物）。可逆。 2.出血 过量或与抗血小板药并用时易发 3.骨质疏松、过敏、偶见皮肤坏死。,低分子量肝素 (low molecular weighth

6、eparine , LMWH) 常用药: 依诺肝素(enoxaparin) 洛吉肝素(logiparin) 洛莫肝素(looparin) 替地肝素(tedelparin),Low molecular weight heparin,肝素与低分子肝素主要特征比较 特征 肝素 LMWH 单糖数 4050 1322 分子量（kDa） 530 47 平均（kDa） 15 5 生物利用度(iH) 15%20% 95% 活性 抗Fa + + 抗Fa + + 抗Fa/抗Fa 1 24 活化纤溶作用 + + 致血小板减少 + + 出血 + + 被鱼精蛋白中和 + +,应用: 同肝素,可用于肝素禁忌者。 优点：

7、1.抗栓作用强于抗凝作用，出血少。 2.剂量易掌握,一般不需监测抗凝活性。 3.作用时间长,sc每日12次 4.促tPA释放，增强纤溶作用 3. 安全性较高,血小板减少症发生率低。,.维生素K拮抗剂,华法林(warfarin)、 醋硝香豆素(acenocoumarol)、 双香豆素(dicoumarol) 抗凝机理: 竞争性抑制Vit K依赖性凝血因子、 、在肝脏合成。 作用特点: (1)口服生物利用度高，仅体内有效 (2)生效慢(27d),维持久。 (3)用于血栓栓塞病可做维持治疗,.凝血酶直接抑制剂水蛭素(hirudin),作用: (1) 为凝血酶特异性抑制 剂,与凝血酶1:1结合, 灭活

8、之。 (2) 抑制血小板聚集，抗血栓强。 用于各种血栓性疾病 重组水蛭素(recombinant hirudin) 水蛭肽(hirulog),阿加曲班(argatroban),合成的凝血酶直接抑制剂, 高亲合力 与凝血酶催化部位结合,抑制其活性。 抑制结合的凝血酶能力较LMWH高1000倍。 生效迅速，由肝清除，不影响肾功能。 与阿司匹林合用治疗急性脑血栓、外周动脉闭塞症、PTCA、AMI。,达比加群酯 （dabigatranetexilate） 合成的非肽类直接凝血酶抑制剂。 口服经胃肠道吸收，转化为有抗凝活 性的dabigatran，结合于凝血酶的纤 维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白 原裂

9、解为纤维蛋白。,药动学 Tmax约2h,t1/28h,多次给药3天达 Css，主要经肾排泄，CYP影响小， PPBR35%，不宜与其他药物产生相互 作用。 应用 预防髋关节或膝关节置换术后静脉 血栓形成，疗效与依诺肝素相似。,直接凝血酶抑制剂的优点,(1)抗凝不需AT,可用于缺乏AT又需 抗凝治疗者。 (2)不影响内皮细胞功能,不致血小板, 血小板减少者抗凝可用。 (3)对与纤维蛋白(或血块)结合的凝 血酶也有抑制作用,抗栓强而持久。,(4) 抗凝弱于肝素, 出血的不良反应少。 (5) 监测手段简便, 可测凝血酶时间 进行活性监测。 (6) 药物间相互作用少 (7) sc 、im生物利用度高,

10、 吸收完全, 维持长。可口服者用药方便。,. 选择性Fa抑制剂,利伐沙班（rivaroxaban) Fa活性位点的选择性抑制剂。 直接、可逆、竞争性抑制Fa而 阻止血栓形成。 抑制Fa活性的作用与血浓度相关 性高。给药后3h左右达最大抑制效果。,Blood Vessel Injury,IX,IXa,XI,XIa,X,Xa,XII,XIIa,Tissue Injury,Tissue Factor,VII,VIIaTF,a,Fibrinogen,Fibrin monomer,Fibrin polymer,内源性凝血系统,外源性凝血系统,Fa抑制剂,药动学 口服吸收快，生物利用度达60%80%。 P

11、PBR90%，用药后2.54h达Cmax ，餐后 给药Cmax更高，且AUC更大。空腹：808 ug/h，餐后1107ug/h。消除半衰期7h，多 剂量给药无明显蓄积。 30%以原形由尿中排出，主要经CYP3 A4代谢。,口服用药，有剂量依赖性。 5mg可抑制20%的Fa活性，60 80mg时其抑制率升至60%75%，作 用可持续812h。 用于成人全髋或全膝关节置换术 后预防静脉血栓形成。 出血的不良反应低。,开发中的口服Fa抑制剂 Apixaban Eribaxaban Betrixaban LY517717 YM150,(二)抗血小板药,作用： 抑制血小板粘附、聚集和释放，阻 抑血栓形成

12、。,（1）抑制血小板花生四烯酸代谢的药物 （2）增加血小板内cAMP的药物 （3）抑制ADP活化血小板的药物 （4）血小板膜糖蛋白b/a受体阻断药,按作用机制分四类 ：,.抑制血小板花生四烯酸代谢的药物,Platelet metabolism process,membrane phospholipid,PLA2,AA,COX,endoperoxide,TXA2,TXA2 synthetase,PGI2,PGI2 synthetase,AC,+,-,ATP,cAMP,5-AMP,PDE,ADP,-,Aspirin,-,Dipyridamole,-,Ridogrel,-,PGI2,+,环氧酶（CO

13、X）抑制剂 阿司匹林(Aspirin, Asp) 作用: 1. 抗血小板作用： 机制: 小剂量抑制血小板中COX-1，TXA2生成。 血小板不能合成COX，Asp对其抑制作用可 持续57d。而对EC的COX的抑制作用仅 1 1.5d。,2.防治AS性心脑血管病：,作用 (1)抗血小板聚集 (2)抗血栓形成 (3)改善受损血管EC功能：Ach的 扩血管作用 (4)保护LDL免被氧化,应用: 防治冠心病和缺血性脑血管病。 不仅在抗栓疗法中居重要地位,亦 是AMI溶栓治疗中必不可少的辅助 药物。,1慢性稳定性心绞痛： 瑞典SAPAT研究 2000 名稳定性心绞痛患者服Asp75mg/d， 发生AMI

14、和猝死较对照组34%。 2不稳定性心绞痛：5项临床研究，总人数3000余名，服Asp75mg/d130 mg/d，3个月或1年，AMI发生率和猝死率约50%。 Asp对不稳定心绞痛的疗效显著优于肝素，两药并用优于Asp单用。,3AMI,（1）治疗 Asp为AMI溶栓治疗的常规辅助药。 ISIS-2试验（17000例），Asp162.5mg/d服1个月，能显著降低血管性死亡率，未增 加重度出血并发症。单用链激酶可降低血管 性死亡率25%，并用Asp则降低42 %。 另对32个临床试验的分析，Asp显著降低 冠脉再闭塞率和缺血性事件的再发生率。,（2）二级预防 70000名心血管高危患者 用Asp

15、治疗， 非致死性心梗的危险性1/3，血管性死亡 危险性1/6。Asp与双嘧达莫并用，疗效。 20000名有MI病史者经Asp治疗2年，血 管性事件的危险性。 46000名有MI病史者，在用ASP基础上 加用氯吡格雷，心梗死亡率。,（3）一级预防 4084岁健康男性22000人，服Asp（325mg/d，隔日一次）5年预防AMI试验结果：Asp非常显著50岁以上人MI发生的危险性，但死亡率未降低。 5项一级预防研究的荟萃分析结果显示,小剂量阿司匹林使首次心肌梗死发生率降低32%。,2005年发表的女性健康研究(WHS)显示,小剂量阿司匹林使健康女性首次缺血性卒中发生率下降24%,老年女性心肌梗死和卒中发生率下降34%和30%。,小剂量阿司匹林能显著降低心血管疾病高危患者心肌梗死的发病危险,可用于冠心病高危患者的一级预防。 老年人若存在明确的心脏危险因子，可在医生指导下长期服用。,4缺血性脑卒中和短暂性脑缺血 发作 （1）急性期治疗 IST、CAST试验证实，Asp可显著脑卒中患者再次发生脑血管意外，以及以死亡和非致死性脑卒中为综合终点的危险性，并不出血性脑卒中的危险性。,（2）