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1、The Toxicity of Local Anesthetics,一、classify of local anesthetics,根据中间链不同分类： 酯类：普鲁卡因、氯普鲁卡因、丁卡因 酰胺类：利多卡因、布比卡因、甲哌卡因 罗哌卡因、丙胺卡因、依替卡因 根据作用时效分类： 短效：普鲁卡因、氯普鲁卡因 中效：利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因 长效：丁卡因、布比卡因、罗哌卡因,1. 局麻药是钠通道阻断药： （1）局麻药与钠通道结合：阻滞动作电位的产生和传导 （2）局麻药阻滞末梢神经的钠通道，发生局麻作用 局麻药是无选择性的钠通道阻滞药，随血中药物浓度的升高，对全身组织的钠通道发生阻滞作用，即毒性反
2、应。,2. 钠通道 钠通道在神经、心肌和骨骼肌结构基本相同 局麻药两大毒性反应：中枢神经系统毒性反应和心脏毒性反应。,钠通道的结构模拟图,（二）毒性反应分类 （1）Immediate toxic reaction: 给药后数秒出现，症状急而重，常由局麻药注入血管内引起。 （2）Delayed toxic reaction: 给药后530min出现。过量的局麻药注于血管外，血中局麻药浓度缓慢升高。,三、Clinical Manifestation and Mechanisms,（一）Central Nervous System Toxicity,1. Clinical Manifestation
3、：,2. Mechanisms of CNS Toxicity： （1）中枢神经抑制系统： Courthey 认为：CNS抑制能力下降是主要原因。 局麻药的CNS毒性是由于其阻滞大脑皮层抑制通路，引起CNS兴奋 CNS抑制通路的阻滞导致兴奋通路的功能相对增强，引起CNS兴奋甚至惊厥 当局麻药剂量进一步增加时，抑制与兴奋平衡环路活性减弱，CNS抑制占优势。,（2）中枢神经兴奋系统： 中枢神经兴奋系统的相关兴奋性递质及其他生化物质与此毒性发 生过程密切相关。 NMDA（门冬氨酸）、Ca2+ 、NO 谷氨酸是中枢神经系统内主要的兴奋性神经递质, 谷氨酸与突触后膜受体结合后诱发突触后神经元兴奋。 在正
4、常情况下，谷氨酸的释放和摄取处于动态平衡中，当缺血、缺氧、癫痫时平衡被打破，谷氨酸浓度升高，NMDA 受体激活 ，大量的 Ca2+进入细胞内，一方面细胞内 Ca2+超载，导致神经元损伤，另一方面 Ca2+与胞质中的钙调蛋白结合形成Ca2+.CaM(Ca2+.calmodulin)复合物，激活一氧化氮合酶，产生大量 NO，诱发惊厥。, NMDA（门冬氨酸）-Ca2+ -NO通路：导致惊厥的主要机制之一。 多巴胺受体、乙酰胆碱、M型K通道参与。,（二）Cardiotoxicity 1. 对心脏的直接作用 （1）PQ间期和QRS波延长 机理：心房肌、心室肌肌蒲肯野纤维产生动作电位和钠通道的钠电流有关
5、，局麻 药阻滞钠通道使动作电位的持续时间和有效不应期缩短。 （2） 窦性心动过缓、窦性停搏及房室阻滞 机理：窦房结和房室结动作电位的产生和钙通道的钙电流有关，当局麻药血中浓 度显著升高后钙通道被阻滞。,2. 神经系统介导的心脏毒性： （1）中枢神经作用：大脑延髓孤束核对心血管系统的作用 （2）交感神经抑制作用：阻滞区域血管扩张，有效循环血容量减少，加重循环虚脱 （3）心肌缺血：如布比卡因可致冠脉痉挛，导致心肌灌注压力升高，冠脉血流量减少，造成心肌细胞缺血性损害等。,四、Therapy,（一）CNS毒性治疗 1. 一般处理： 立即停止注入局麻药，保持呼吸道通畅，吸 氧，防止CO2 蓄积和PaCO
6、2升高； 积极采取镇静等抗惊厥措施，以减轻惊厥引起 的呼吸困难、缺氧、能量过度消耗和心脏衰竭。,2.药物 （1）苯二氮卓类：BZ 类药物与其GABA受体结合，促使 Cl-通道开放，Cl-内流，膜超极化，抑制冲动扩散，控制惊厥发作。如咪唑安定等。 （2）静脉全麻药： 异丙酚、羟丁酸钠、依托咪酯等。,GABAA受体是异丙酚最敏感的作用靶位，异丙酚作用于 GABAA受体，氯离子通透性增加，引起膜超极化，并亦对 NMDA受体有直接的抑制作用，可抑制谷氨酸的释放，阻断 NMDA-Ca-NOS通路，抑制钙离子内流，对惊厥有很好的预 防和治疗作用，可提高脑缺氧耐受能力，起到很好的脑保护 作用，并且异丙酚的溶
7、剂-大豆脂肪乳剂有减少布比卡因引起 的心脏毒性的作用。,3.抑制NMDA-Ca-NOS环路类药物：地唑西平等 4. 2-肾上腺受体激动剂 5.钾通道激动剂：瑞替加滨 6.其他,（二）Cardiotoxicity 治疗 处理：吸纯氧、人工呼吸 血压下降：麻黄碱 心动过缓：阿托品首选 心跳骤停：心脏按压、除颤复苏可用肾上腺素等。,五、prevention measures,（1）体内酸碱平衡：组织缺氧和酸中毒降低局麻药惊厥阈 （2）药物间相互作用：如磺胺等可加大局麻药毒性反应 （3）应激、妊娠、年龄等 （4）肝肾功能 （5）麻醉方法选择：局麻药中毒发生几率：骶管神经阻滞臂丛神经阻滞硬膜外腔阻滞 （6）掌握局麻药的剂量、浓度和治疗量，勿注入血管 （7）常规吸氧、注意麻醉期间监护 （8）术前给予BZ类药物提高惊厥阈 （9）加用肾上腺素等,请批评指正！,
