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1、第二章,制药卫生,学习目标: 1、掌握各种灭菌方法及其应用 2、熟悉灭菌设备及相关仪器的使用 3、了解空气洁净技术、洁净室的洁 净级别划分及有关规定,概 述,制药卫生的概念 制药的卫生标准 预防污染的措施,制药卫生,涉及制药全过程的卫生管理 药品生产管理的重要内容 必须符合GMP的要求,制药的卫生标准（以中药为例）,致病菌 活螨 细菌和霉菌 暂不要求,不得检出 不得检出 不同剂型和不同给药方式要求不同 不含生药原粉的膏剂等 以神曲等发酵类药材为原粉入药者,产生污染的环节与预防措施,原材料 原药材、辅料 包装材料 生产环境 生产设备 操作人员,水洗、灭菌、干燥 空气净化 清洗、保持洁净干燥 卫生
2、制度,制药环境的卫生管理,制药环境的基本要求,厂区环境 选址自然环境好、无污染地区 厂区绿化等 厂区布局 根据气候、工艺等进行科学规划 厂房设计和装备 按工艺流程及洁净级别要求 人流、物流分开,厂址选择,空气无明显异味 无鼠类和寄生虫 没有空气、土壤和水的污染源、污染堆 厂址所在地大气含尘量、含菌浓度低 自然环境好 厂址应选在周围环境较洁净或绿化较好的地区 不宜选在多风沙的地区和严重灰尘、烟气、腐蚀性气体污染的工业区 应尽量远离铁路、公路、机场和烟囱 对水、电、动力（蒸汽）等、燃料、排污及废水的处理在目前和今后发展时容易解决,厂区规划,生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理， 不得相互妨碍
3、考虑风向、减少交叉污染 药品的生产应在受控制的洁净区内生产 厂区内道路的人、物流分开 工艺布局“三协调” 原则 人物流协调 工艺流程协调 洁净级别协调 在总体布局上各部门的比例适当，危险品库远离厂区 绿化有滞尘、吸收有害气体与灭菌、美化环境三个作用,洁净厂房周围应有大片的草坪和树木,第一节 灭菌方法与无菌操作,一、基本概念 灭菌：系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。 灭菌法：系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术,无菌：系指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。 无菌操作法：系指在整个操作过程中利用和控制一定条件，使产
4、品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。,防腐：系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。 消毒：系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。,2、分类,提高药物制剂的安全性 保护制剂的稳定性 保证制剂的临床疗效,目的,灭菌法,物理灭菌法 化学灭菌法 无菌操作法,二、物理灭菌法,利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法。,1. 干热灭菌法 2. 湿热灭菌法 3. 滤过除菌法 4. 射线灭菌法,1. 干热灭菌
5、法,系指在干燥环境中进行灭菌的方法。 包括： 灭菌温度和时间： 135 145灭菌 3 5h； 160 170灭菌 2 4h； 180 200灭菌 0.5 1h,火焰灭菌法,干热空气灭菌法,火焰灭菌法,系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。 该法适用于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌。,干热空气灭菌法,系指用高温干热空气灭菌的方法。 该法适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注射用油等）和耐高温的粉末化学药品的灭菌，不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。,2. 湿热灭菌法,系指用饱和蒸气 、沸水或流通蒸气进行进行灭菌的方法。 包括：
6、,热压灭菌法,流通蒸气灭菌法,煮沸灭菌法,低温间歇灭菌法,热压灭菌法,系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂 、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。 灭菌温度（蒸气表压）和时间： 115(67kPa)、30min； 121(97kPa)、20min； 126(139kPa)、15min,湿热灭菌法,影响湿热灭菌因素,微生物的种类和数量 耐热、压次序： 芽孢繁殖体衰老体 微生物数量 灭菌时间,热压灭菌容器操作注意,使用前认真检查设备的完好性 灭菌时须先将灭菌器中冷空气排出，以保证最佳灭菌效果 灭菌时间应从待灭菌物品
7、到达预定温度时算起 灭菌完毕后停止加热，待压力表降至0，放汽、开启灭菌器，物品温度降至80 以下时才能将灭菌器门全部开启,影响湿热灭菌因素,蒸气性质,蒸气,饱和蒸气,湿饱和蒸气,过热蒸气,热含量,热穿透力,灭菌效率,影响湿热灭菌因素,药物性质和灭菌时间,灭菌温度愈高，灭菌时间愈长。药品被破坏的可能性愈大。,原则：在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。,影响湿热灭菌因素,其他,介质pH值,介质的营养成分,中性 最耐热,碱性 次之,酸性 最弱,营养高,抗热性强,流通蒸气灭菌法,系指在常压下，采用100流通蒸气加热杀灭微生物的方法。灭菌时间通常为3060min。该法适用于消毒及不
8、耐高热制剂的灭菌。但不能保证杀灭所有的芽孢，不是可靠的灭菌法。,湿热灭菌法,煮沸灭菌法,系指将待灭菌物品置沸水中加热灭菌的方法。煮沸 时间通常为3060min。该法灭菌效果较差，常用于注射剂、注射针等器皿的消毒。必要时加入适量的抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高灭菌效果。,湿热灭菌法,低温间歇灭菌法,系指将待灭菌物置6080的水或流通蒸气中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。 该法适用于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。 缺点是费时、工效低、灭菌效果差，加入适量抑菌剂可提高灭菌效率
9、。,湿热灭菌法,3. 滤过除菌法,系指采用过滤法除去微生物的方法。该法属于机械除菌方法，该机械称为除菌过滤器。该法适用于对热不稳定的药液、气体、水等物品的灭菌。 对灭菌用过滤器应有较高要求。 常用的除菌过滤器：0.22m的微孔滤膜器和G6垂熔玻璃滤器。,4. 射线灭菌法,系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。 包括：（1）辐射灭菌法 （2）微波灭菌法 （3）紫外线灭菌法,（1）辐射灭菌法,系指采用放射线同位素（60Co和137Cs）放射的 射线杀灭微生物和芽孢的方法。辐射灭菌剂量一般为2.5104Gy。 本品适用于热敏物料和制剂的灭菌，常用于维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和
10、中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料等物质的灭菌。,射线灭菌法,（1）辐射灭菌法,优点： 不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高。 缺点： 设备费用较高，对操作人员存在潜在的危险性，对某些药物（特别是溶液型）可能产生药效降低或产生毒性物质和发热物质等。,射线灭菌法,（2）微波灭菌法,采用微波（频率为300MHz300kMHz)照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。 该法适用于液体和固体物料的灭菌，且对固体物料具有干燥作用。 特点：微波能穿透到介质和物料的深部，可使介质和物料表里一致地加热；且具有低温、常压、高效、快速、低能耗、无污染、易操作、易维护、产品保质期长等特点。,射线灭菌法,
11、（2）微波灭菌法,微波杀菌机理,热效应使微生物中蛋白 质变性而失活。,非热效应干扰了微生物正常的新陈代谢，破坏微生物的生长环境。,低温（7080）即可杀灭微生物，不影响药物的稳定性。,射线灭菌法,隧道式 微波干燥灭菌机,微波 液体灭菌机,微波 药丸干燥灭菌机,隧道式红外线干燥箱,（3）紫外线灭菌法,UV200-300nm, 254-257nm最强 原理 促使核酸蛋白变性 使产生臭氧，共同杀菌后 用于空气灭菌和表面灭菌；效果与微生物敏感性有关，对酵母或霉菌力弱,射线灭菌法,紫外线的杀菌效果,物理灭菌法,物理灭菌法,三、化学灭菌法,系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。 杀菌剂是指对微生
12、物具有触杀作用的化学药品。分为气体杀菌剂和液体杀菌剂。 杀菌剂只对微生物繁殖体有效，不能杀灭芽孢。 杀菌效能决定于微生物的种类与数量、物体表面光洁度或多孔性以及杀菌剂的性质等。,1.气体灭菌法 该法适用于环境消毒和不耐热的医用器具、设备和设施等的消毒，亦用于粉末注射剂的消毒。常用的气态杀菌剂：环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和过氧乙酸。 2.药液灭菌法 该法常作为其他灭菌法的辅助措施，适用于皮肤、无菌器具和设备的消毒。常用的消毒液有：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.10.2%新洁尔灭溶液、酚或煤酚皂溶液等。,四、无菌操作法,系指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。 该法适用于一些不耐热药
13、物的注射液、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备. 无菌操作法包括无菌操作室的灭菌和无菌操作两个环节。,1. 无菌操作室的灭菌,常采用紫外线、液体和气体灭菌法对无菌操作室环境进行灭菌。 常用甲醛溶液加热熏蒸法。,液态甲醛,气体发生装置 （蒸气加热夹层锅）,甲醛蒸气,鼓风机,湿度60% 温度25,无菌室关闭 熏蒸1224h,25%氨水,除气,2. 无菌操作,无菌操作的场所 无菌操作室、层流洁净工作台、无菌操作柜。 无菌操作的所用物品、器具、环境 操作人员,工作原理 利用鼓风机驱动空气遁过高效滤器除去空气中的尘埃颗粒，使空气得到净化 净化空气徐徐通过工作台面，使工作台内构成无菌环境,超净工作台
14、,五、无菌检查法,1. 直接接种法 2. 薄膜过滤法,微生物与活螨检查,细菌、霉菌、酵母菌记数 控制菌检查 活螨 中国药典 药品卫生检查方法,六、灭菌参数（F值和F0值）,在一定温度下，杀灭90%微生物（或残存率为10%）所需的灭菌时间。,1.D值,微生物死亡的速度:,lgN0-lgNt=kt/2.303,D = t = 2.303/k(lg100-lg10),D值为降低被灭菌物品中微生物数至原来1/10或降低一个对数单位（lg100降至lg10）所需的时间。,不同灭菌法不同微生物的D值,灭菌参数,降低一个lgD值所需升高的温度,即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内,
15、杀灭99%的微生物所需提高的温度. ZT2T1logD2logD1,2.Z值,灭菌参数,在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（ To）下给定的F值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。常用于干热灭菌，单位：min。F值常用于干热灭菌。 F = t 10,3.F值,T-T0,Z,灭菌参数,在一定灭菌温度（T）、Z值为10所产生的灭菌效果与121 、 Z值为10所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。 物理F0值数学表达式：,4.F0值,F0 = t 10,T-121,Z,生物F0值数学表达式：,F0=D121(lgN0-lgNt),为灭菌后预计达到的微生物残存数，即染菌度概率。
16、,F0值,F0值仅限于热压灭菌，生物F0值相当于121热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的时间。 F0值体现了灭菌温度与时间对灭菌效果的统一，数值更为精确、实用。 为了确保灭菌效果，应适当增加安全系数，一般增加理论值 的50%。,第二节、空气洁净技术与应用,空气净化系指创造洁净空气为目的的空气调节措施。 空气净化技术系指为达到净化要求所采用的净化方法。分为工业净化和生物净化。 放洁净室录像,一、空气净化技术,1、层流空气洁净技术 （1）. 水平层流洁净 （2）. 垂直层流洁净 2、非层流空气洁净技术,空气洁净技术,空气洁净技术 创造洁净空气环境的技术 空气洁净度 洁净环境中空气的含尘（微粒）多少的程度 空气洁净级别 以
