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1、第十章 抗寄生虫药Antiparasitic Drugs,简 介,在旧中国寄生虫病是常见病 由于经济发展，人民生活水平提高，我国寄生虫病发病率已经明显下降 药物的市场份额占比例愈来愈小 1998年14个大城市，19个中、小城市居民患寄生虫并死亡率为0.31，位次17位；农村居民分别为1.17和16位。,第一节 驱肠虫药,抗肠虫药的其他类： 1.咪唑类： 2.哌嗪类：阻断乙酰胆碱对虫体的兴奋，具有松弛肌肉作用；驱除蛔虫和蛲虫. 3.嘧啶类：去极化及收缩麻痹作用,继而虫体停止活动；蛔虫、钩虫和蛲虫的治疗.,4.三苯双眯：美洲钩虫、犬钩虫、日本巴西圆线虫和鼠蛲虫；效果优于阿苯达唑 5.伊维菌素：专杀
2、巴西原线虫,驱肠虫药,作用于肠寄生虫， 蛔虫 钩虫 蛲虫 及涤虫等 将其杀死或驱出体外的药物,理想的驱肠虫药,对肠寄生虫高度的选择性 人体吸收极少 毒性低 对胃肠道粘膜的刺激性小,阿苯达唑,Albendazole 丙硫达唑 丙硫咪唑 抗蠕敏 扑尔虫,结构和命名,（5-丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基 氨基甲酸甲酯 （5-Propylthio）-1H-benzimidazol-2-yl carbamicacid methyl ester,结构特点,发现-四咪唑衍生物,左旋咪唑是一种广谱的驱肠虫药 选择地抑制虫体肌肉中的琥珀酸脱氢酶 使延胡素酸不能还原为琥珀酸 影响虫体肌肉的无氧代谢，减少能量的产
3、生 虫体肌肉麻痹后，虫随粪便排出体外,左旋咪唑的理化性质,物理性质 白色或微黄色结晶或结晶性粉末，易溶于水和乙醇 鉴别反应 1.产品水溶液 + NaOH溶液 共沸，+ 亚硝基铁氰化钠溶液，显红色后逐渐变浅 2.N杂环与碘、碘化汞钾和苦味酸分别产生红棕色、淡黄色和黄色沉淀,发现-苯并咪唑,保留四咪唑分子中的咪唑环 将氢化噻唑环打开,Albendazole Albendazole的合成,毒副作用,孕妇禁用 有致畸作用和胚胎毒性,第二节 抗血吸虫和血丝虫药,是全世界流行最广，危害人民健康最严重的寄生虫病 血吸虫分类 曼氏血吸虫 埃及血吸虫 日本血吸虫 我国流行的由日本血吸虫引起,血吸虫病治疗药,锑剂
4、 非锑剂 锑剂的毒性较大，现已较少使用 酒石酸锑钾，葡萄糖酸锑钠，二巯基丁二酸锑钠及没食子酸锑钠,主 要 药 物,吡喹酮,呋喃丙胺 呋喃嘧酮,结构和命名,光学活性,左旋体的疗效高于消旋体 用消旋体,作 用,广谱抗寄生虫药，对日本血吸虫有杀灭作用 低浓度时（5g/ml），可刺激血吸虫使其活性加强 较高浓度时（5mg/ml）虫体即孪缩 疗效高、疗程短、代谢快、毒性低,作用机制,对虫的糖代谢有明显的抑制作用 影响虫对葡萄糖的摄入 促进虫体内糖原的分解，使糖原明显减少 或消失,吡喹酮的合成,第三节 抗疟药,古老的疾病 特别是在南美洲、非洲、南亚和旧中国 严重危害人民健康的疾病 很早使用金鸡纳树皮来治疗
5、疟疾,传染源,受疟原虫感染的雌性蚊子传染的疾病 疟虫的生活史 1.性生殖阶段（蚊子体内） 2.无性生殖（人体内）,抗疟历史,1. 2000多年前神农本草经记载治疟药物常山 2. 五十二病方记载青蒿，世界抗疟药史的第一页 3.南美印度安人用金鸡纳树皮治疟，17世纪传入欧洲，1820年分离出奎宁,奎 宁,发 现,1820年从金鸡纳树皮中提取得到Quinine,全合成,Quinine的结构特点,两部分组成 喹啉及通过醇与哌啶双环相连 四个手性碳 C-3、C-4、C-8、C-9,立体化学,光学活性的差别导致药效不同Quinidine对Chloroquine敏感的耐药恶性疟原虫物种的活性比Quinine
6、大23倍，在体内也有相同的结果 Quinidine比Quinine有更大的心脏副作用和降血压作用,Quinine的前药,喹宁碳酸乙酯 优喹宁（Euquinine） 无味喹宁 苦味消失，但仍保留其抗疟作用 口服后在消化道内水解出Quinine 适于儿童,代谢,口服后迅速并完全被吸收 广泛分布于全身 可进入脑、脑脊液中，可通过胎盘并分泌于乳汁 主要代谢途径为羟基化 羟化在喹啉环的2位 其次在喹核碱的6位,Quinine的代谢途径,甲氟喹（Mefloquine Mefloquine）,与细胞膜结合，有杀红内期原虫的长效作用 封闭2-位 避免了生物氧化的发生,不良反应,金鸡纳反应 恶心、呕吐、耳鸣、头
7、痛、听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳聋 低血糖 能刺激胰腺释放胰岛素 Quinine和Quinidine都是低治疗指数和可引起毒性的药物,磷酸氯喹,结构和命名,发 现,抗疟药在战争时期是军用物资 每次战争中科学工作者为合成抗疟药的研制付出了巨大努力 发明异喹啉类合成抗疟药,作用机理-细胞液的 pH值变化,Chloroquine为弱碱性药物 大量进入疟原虫体内，必然使其细胞液的pH值增大 形成对蛋白质分解酶不利的环境 使疟原虫分解和利用血红蛋白的能力降低，导致必需氨基酸缺乏 可干扰疟原虫的繁殖,吸收和分布,口服经肠道吸收迅速而完全 12小时达血药浓度峰值 Chloroquine在有疟原虫的红细胞
8、内高度浓集 有利迅速杀灭红细胞内裂殖体,代谢物,去乙基氯喹 对于敏感的恶性疟，与Chloroquine等效 对于耐药的恶性疟原虫，这种代谢物活性则明显减少,结构和命名,3R-（3，5a，6，8a，9，12，12aR*） 八氢-3，6，9-三甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃4，3-j -1，2-苯并二氧卓-10（3H）-酮,发现 发现-青蒿素,我国在1972年 菊科植物黄花蒿 新的倍半萜内酯,发现-青蒿素,口服活性低、溶解度小、复发率高等缺点 扩大应用受到影响,发现-青蒿素衍生物,合成或半合成大量的衍生物 C-10羰基还原得到二氢青蒿素 为Artemisinin在体内还原代谢物 抗鼠疟比Art
9、emisinin强一倍,结构与活性关系研究,内过氧化物对活性存在是必需的 脱氧青蒿素，完全失去抗疟活性 活性的存在归于 内过氧化物-缩酮-乙缩醛-内酯的结构,构效关系,10位羰基被还原为Dihydroartemisinin，活性大于Artemisinin Dihydroartemisinin的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活性 引入亲水性基团和使其极性增大，则导致抗疟活性减少 亲酯性是非常重要的,作用机理,服用Artemisinin对感染寄生虫红细胞产生的形态变化并涉及食物液泡膜的破裂 泡膜的破裂引起消化酶的释放 酶对细胞有损害作用 Artemisinin有跨过生物膜的高渗透性， 能抑制疟原虫色素的形成和血红蛋白代谢分解作用,自由基的调节,Artemisinin的抗疟作用受自由基的调节 血红蛋白消化的结果使在寄生虫中的血红素积累 血红素中铁离子与Artemisinin反应，通过内过氧化物的均裂产生自由基 过氧化物是必须存在的结构,代谢,蒿甲醚代谢,主要学习内容,驱肠虫药 抗血吸虫病药 抗疟药 青蒿素,
