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1、第八章 主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex) (MHC),吉林大学人兽共患病研究所,卢士英,提要,MHC概述 MHC的基因组成 MHC遗传特点 MHC分子（抗原） HLA与医学,第一节 MHC的概念,1.概念 免疫功能,遗传决定MHC,是指器官或组织移植时供者与受者相互接受的程度,免疫应答的关键分子,第一节 MHC的概念,1.概念 MHC ：Major Histocompatibility Complex 主要组织相容性复合体： 是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制免疫细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群。 I、
2、II、 III类基因。,MHC根据动物不同命名也不同,在移植排斥反应中可诱发迅速而强烈排斥反应的抗原,第一节 MHC的概念,1.概念 MHC ：Major Histocompatibility Complex 主要组织相容性复合体： 是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制免疫细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群。,在移植排斥反应中可诱发迅速而强烈排斥反应的抗原,概念区分： MHC、H-2复合体、HLA复合体-基因 MHC分子、H-2分子、HLA分子-抗原,第二节 MHC的基因组成,多基因性：,I类基因、II类基因、III类基因,第二节 MHC的基因组成,1、HLA ：
3、human leukocyte antigen,HLA复合体位于人第六号染色体短臂，3600BP组成，有200多个基因座位， 按其定位与特点 功能,HLA I类基因： HLA II类基因 HLA III类基因：,经典的HLA 基因 非经典HLA基因 免疫相关基因 炎症相关基因,1、HLA,经典（Ia）,具有多态性 参与内源抗原递呈,具有多态性 参与外源抗原递呈,经典,经典HLA基因 免疫应答的调控,1、HLA,非经典Ib,多态性有限 功能未完全阐明,非经典,参与抗原加工与转运,非经典的HLA基因,1、HLA,非经典,参与抗原加工与转运,免疫功能相关基因,1、HLA,炎症相关基因,HLA基因组成
4、,经典Ia,非经典Ib,具有多态性 参与内源抗原递呈,多态性有限 功能未完全阐明,具有多态性 参与外源抗原递呈,非经典,参与抗原加工与转运,经典,2、H-2,最佳模型和研究工具,经典,决定排斥反应是否发生。,经典 Ir 基因,与免疫应答和免疫调节有关,immune response gene,C4、C2、TNF等,HLA复合体的特点,是基因密度最高的区域; 是免疫功能相关基因最多、最集中的区域 ; 是多态性最丰富的区域; 是与疾病关联最为密切的区域,一、MHC多态性,第三节 MHC的遗传学特点,是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因位点上存在有多个等位基因.,不同个体同一基因座位上的差别,M
5、HC存在多个基因座，每个基因座位上存在多个等位基因，编码多种基因产物。多态性的产生：自然选择下形成，是多基因座位、复等位基因的存在和基因共显性表达的结果。,1、自然选择 基因突变、基因重组和基因转换均可导致产生新的等位基因 凡能有效提呈抗原，诱导免疫应答、使个体对环境因素具有较强抵抗力的新的等位基因，有更多机会遗传给后代。,MHC多态性的遗传学基础,2.复等位基因 同一基因位点在群体之间具有两 种以上的差异。（根本原因）,MHC多态性的遗传学基础,MHC class I,A B C,MHC class II,DRA DRB DPA DPB DQA DQB,3.共显性表达 两条染色体同一基因座位
6、每一等位基因均为显性基因，均能编码特异性抗原。（重要机制）,MHC多态性的遗传学基础,（1）赋于种群适应多变环境的能力：MHC的多态性是长期自然选择的结果，使种群具有极大的基因储备，保证在种群水平应付多变的环境条件及抵御各种病原体的侵袭，从而有利于种群的生存和延续。 （2）实现机体对免疫应答的遗传控制：MHC的多态性使其分子结构各异，从而决定了与特定抗原肽结合的选择性及亲和力，从个体的遗传背景决定了对特定抗原是否应答以及应答的强度。,MHC多态性的意义,（3）个体的终身遗传标志：无亲缘个体间出现MHC型别完全相同的机率极低。 （4）寻找同种器官移植供体的依据：根据HLA配型结果筛选适宜供体，是
7、寻找器官移植供体的唯一方法。,MHC多态性的意义,二、MHC的单元型遗传,连锁在同一条染色体上的MHC各位点等位基因的特定组合。 单体型、单倍型、单元型,在遗传过程中，HLA复合体是以单元型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代的，称单元型遗传。,器官移植、亲子鉴定,连锁不平衡 不同基因座位的各等位基因在人群中以一定的频率出现。在某一群体中，不同座位上某两个等位基因出现在同一条单元型上的频率与预期的随机频率之间存在明显差异的现象，称连锁不平衡 (linkage disequilibrium) 。 由于 HLA 不同基因座位的某些等位基因经常连锁在一起遗传，而连锁的基因并非完全随机地组成单元型，有
8、些基因总是较多地在一起出现，致使某些单元型在群体中呈现较高的频率，从而引起连锁不平衡。,北欧白种人,HLA-A1 HLA-A8,0.17 0.11,预期频率 0.19,实测 0.088,A1-A8,三、MHC的连锁不平衡,连锁不平衡有助于优良基因的积累,以适应不同地域环境生存。,一、HLA-类分子的分布、结构和功能 （一）分布 1.存在于有核细胞(含血小板和网织红细胞) 表面。 淋巴细胞 肾、肝脏、心脏 神经组织、 成熟的滋养细胞 2.存在形式 （1）膜结合：有核细胞表面 （2）可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。,第四节 MHC分子结构与功能,8-10aa,CD8结合部位,抗原结合部位,
9、2-微球蛋白,二条多肽链 (非共价键连接的糖蛋白),（二） 结构,广泛表达有核细胞,HLA-类分子的分布、结构和功能,二、HLA-类分子的分布、结构和功能,（一）分布 1.APC B细胞、单核/巨噬细胞和树突状细胞； 2.其他 激活的T细胞，精子和血管内皮细胞。,13-17aa,两条异质多肽链非共价键连接的糖蛋白,CD4分子结合部位,抗原肽结合,（二） 结构,有限表达APC（DC、M、B）,HLA-II类分子的分布、结构和功能,HLA-I和HLA-II类分子的结构、分布、功能,1.参与抗原的加工与递呈； 2.参与T细胞的限制性识别 3.参与胸腺内T细胞的分化、发育； 4.参与固有免疫应答 MH
10、C免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控 （1）补体基因补体 （2）非经典I类基因调控NK细胞活性 （3）炎症相关基因调控炎症反应 5.诱导同种移植排斥反应（宿主抗移植物或移植物抗宿主排斥反应）。 6。参与免疫应答的遗传控制：决定个体对特定抗原是否产生应答以及应答的强度，在群体水平实现对免疫应答的调控。,MHC 生物学功能,1.参与抗原的加工与递呈,1.参与抗原的加工与递呈,2.参与T细胞的限制性识别,3.参与胸腺内T细胞的分化、发育；,胸腺中T细胞的阳性选择（positive selection）,CD4+CD8+T细胞与胸腺基质细胞表面的MHC分子相互结合而被选择继续分化为单阳性细胞
11、。 赋予成熟的T细胞在识别抗原时具有MHC限制性. 如果与MHC-I结合，最终分化为CD8+T细胞， 如果与MHC-II结合则最终分化为CD4+T 细胞。,1.参与抗原的加工与递呈； 2.参与T细胞的限制性识别 3.参与胸腺内T细胞的分化、发育； 4.参与固有免疫应答 MHC免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控 （1）补体基因补体 （2）非经典I类基因调控NK细胞活性 （3）炎症相关基因调控炎症反应 5.诱导同种移植排斥反应（宿主抗移植物或移植物抗宿主排斥反应）。 6。参与免疫应答的遗传控制：决定个体对特定抗原是否产生应答以及应答的强度，在群体水平实现对免疫应答的调控。,MHC 生物学
12、功能,MHC分子与抗原肽的相互作用,分子基础,锚着残基,锚着残基,锚着位,锚着位,相对特异性,1与同一型别MHC分子结合的不同抗原肽，其锚着位和锚着残基往往相同或相似 2不同MHC分子肽结合槽结构不同，与不同型别MHC分子结合的抗原肽有不同的锚着位和锚着残基，因此特定型别的MHC分子与抗原肽的结合具有一定的选择性,3 MHC分子对抗原肽的识别并非严格的专一性，而是一种MHC分子可识别并结合带有特定共同基序的一群肽段，因此具有一定的宽容性 4由于MHC-II类分子的肽结合槽呈开放型，因此其肽结合槽具有更大的宽容性,MHC分子与抗原肽结合的特征,一、HLA与器官移植,器官移植是治疗的重要手段，被移
13、植的器官或组织的存活率高低与供受者的HLA抗原是否匹配及匹配的程度密切相关，只有二者间HLA单元型相同的情况下才容易成功,第五节 HLA与医学,一、HLA与器官移植,进行组织器官移植时，往往因供受者之间的HLA型别不同而发生移植排斥反应，其排斥反应的强弱依次为：,无亲缘关系者,亲属,同胞,同卵孪生儿,第五节 HLA与医学,二、HLA异常表达与临床疾病 1、肿瘤：HLA表达降低,肿瘤细胞因缺乏HLA-I类抗原，所以细胞毒性T细胞（CTL）对肿瘤细胞不能识别和杀伤。,肿瘤细胞,细胞毒性T细胞,CD8,CTL,第五节 HLA与医学,二、HLA异常表达与临床疾病 自身免疫病,HLAII表达增高，提呈自
14、身抗原,第五节 HLA与医学,三、HLA与疾病的关联,带有某些特定型别的个体易患某一疾病（阳性相关）或对某种疾病有较强的抵抗力（阴性相关） 如：90%以上的强直性脊柱炎患者带有HLA-B27抗原。HLAB27阳性者患病率明显高于HLAB27阴性者.,第五节 HLA与医学,与HLA呈现强关联的一些自身免疫病,四、HLA与法医学,做个HLA亲子鉴定吧？,HLA是伴随个体终身的遗传标志； 无亲缘关系的个体间，HLA等位基因相同的几率几乎为O；,第五节 HLA与医学,要求 掌握概念：MHC、 HLA 、MHC限制性 MHC多态性 、连锁不平衡 掌握HLA-类、HLA-类分子的结构、分布、功能特点 掌握MHC生物学功能 了解MHC分子和抗原肽结合的特点,
