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1、1,分子肿瘤学,第一节肿瘤是什么？ 第二节致癌因素及其致癌机制 第三节肿瘤相关基因及其调控机制 第四节端粒、端粒酶与癌 第五节肿瘤的防治,2,主要参考书,1、詹启敏，分子肿瘤学，人民卫生出版社，2005 2、肿瘤遗传学，吴旻主编，科学出版社，2004 3、癌的生物学基础，R. G. Mckinnell 等著，高静等译 ，清华大学出版社，2003 4、肿瘤的分子生物学基础及其应用，徐志宁等， 国外医学肿瘤学分册，2003，30：3 5、中国肿瘤分子生物学研究的现状及述评，韩金祥等，肿瘤防治杂志，2003，10：9,3,5、Newest findings on the oldest oncogen
2、e: how activated srcdoes it, M. C. Frame, Journal of Cell Science, 2004, 117: 989 6、Functional cloning of a tumor suppressor gene, TSLC1, in human non-small cell lung cnacer, Y. Murakami, Oncogene, 2002, 21: 6936 7、The von HippelLindau Tumor Suppressor Gene, K. Kondo, Experimental Cell Research, 200
3、1, 264: 117 8、Cancer gene therapy: Scientific Basis, P. D. Wadhwa, Annu. Rev. Med., 2002, 53: 437,5,第一节 肿瘤是什么？,1.1 肿瘤的概念 肿瘤：是一类疾病的总称，基本特征是细胞增殖与凋亡失控，扩张性增生形成新生物。 （1）良性肿瘤：生长缓慢，保留了正常细胞的某些特性，多数是无害的。 （2）恶性肿瘤：也称癌症，具有侵袭和转移的能力。 分子肿瘤学：是用分子生物学的理论和技术来研究肿瘤的一门科学，是医学和生物学的交叉学科。,6,癌症的种类,（1）实体肿瘤 癌：起源于上皮细胞 淋巴瘤：起源于淋巴细胞
4、 肉瘤：起源于间叶组织 （2）液体肿瘤 白血病：起源于骨髓造血细胞 （3）常见肿瘤： 乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、白血病,7,正常人与白血病人的血液,8,1.2 癌的生物学特征,1、癌症是体细胞遗传病 遗传性肿瘤（胚或性细胞，12）和散发性肿瘤（体细胞，95） 2、癌细胞具有恶性生物学特征 无限增殖，不会分化，永生化，侵袭和转移能力，自主血管生成能力。 3、癌为单克隆起源，即癌是原始的、单个癌细胞增殖的后代。,9,正常和转化的成纤维细胞比较,10,分化中的癌细胞,11,1.4 人类对癌本质的认识,（1）早期对癌的认识 1775年，P. Pott发现童年曾做过清扫烟囱工作的男人中阴囊癌的发生率特别
5、高。 19世纪，德国东部的沥青工人易患肺癌死亡 20世纪初，常受X射线照射的人容易患白血病和皮肤癌，为夜光表涂抹镭的女工因常舔刷毛而易患舌癌。 外因致癌论：癌是由身体之外的某种因素所引发的，如生活方式、饮食习惯和环境等。,12,（2）寻找致癌因子 20世纪初，日本的山际克三郎在实验中首次重现了兔耳皮肤癌。 20世纪30年代，发现煤焦油中3-甲基胆蒽和二甲苯丙蒽是致癌物质。 20世纪30年代，美国的H. Muller发现X射线使果蝇发生基因突变。 20世纪50年代，致癌因子使基因突变从而致癌。,13,（3）病毒致癌论 19世纪末，癌症是一种由细菌或病毒等微生物引发的传染性疾病。 1910年，P.
6、 Rous发现Rous肉瘤病毒（RSV），确立了病毒致癌的观点。 1970年，Martin 从RSV中分离出病毒癌基因src。,14,H. Varmus和J. M. Bishop的实验,含src的RSV,无src的RSV,鸡感染肉瘤,病毒带有src,去除src,感染鸡,检查RSV,鸡的细胞里面含有src,15,（4）癌基因激活致癌论 1976年，H. Varmus和J. M. Bishop发现原癌基因，也称细胞癌基因。 原癌基因的活化在癌变过程中起中心作用。,1979年罗伯特.温伯格的实验,16,（5）抑癌基因理论 1969年，H. Harris发现抑癌现象。 1986年，美国Dryla发现第
7、一个抑癌基因Rb基因 抑癌基因的失活也是致癌的重要原因,17,癌是原癌基因激活和抑癌基因失活综合作用的结果。 人类癌症的主要风险因素是环境因素，而与此相关的代谢酶等修饰基因的遗传多态，决定了个体对这些因素的肿瘤易感性。,癌的本质,18,癌症会传染？,从5大洲收集的40只患传染性性病肿瘤的狗的肿瘤细胞。 这些肿瘤细胞并非出自狗自身的细胞，而是源自共同的亲本细胞。可能来自于几百甚至上千年前亚洲的驯养犬。,Clonal Origin and Evolution of a Transmissible Cancer, Cell, 2006, 126, 477-487.,19,对癌症治疗现状的反思,“中国
8、健康调查报告”，T. Colin Campbell & Thomas M. Campbell II著，张宇辉译，吉林文史出版社，2006 膳食和生活方式可能是导致肿瘤的主要原因。 动物性食物的营养素促进肿瘤的发展，而植物性食物的营养素能抑制肿瘤的发展。 最健康的食品是纯天然的素食，如纯天然的水果、蔬菜和整谷粒等。,20,第二节致癌因素及其致癌机制,2.1 致癌因素 化学因素：烷化剂、多环芳烃、芳香胺类、氨基偶氮染料、亚硝胺类物质、黄曲霉毒素、植物毒素、金属致癌物等 物理因素：电离辐射、紫外线、纤维状异物、热辐射、慢性刺激与炎症等 生物因素：致瘤性DNA病毒（人类乳头状瘤病毒、Epstein-B
9、arr病毒和乙型肝炎病毒）和致瘤性RNA病毒（人类T细胞白血病病毒）,2008诺贝尔医学奖,21,德国哈拉尔德楚尔豪森（人乳头瘤病毒引发子宫颈癌）、法国弗朗索瓦丝巴尔-西诺斯和吕克蒙塔尼耶（HIV病毒）,22,2.2 化学致癌的分子机制,（1）点突变 （2）染色体畸变和易位 （3）DNA重排和插入诱变 （4）基因扩增或缺失 （5）DNA甲基化的改变 （6）细胞遗传或基因组不稳定性,23,化学致癌的多阶段模式,（1）启动：基因受致癌因素作用发生突变，经过细胞分裂增殖被固定下来，并能传代。快速、不可逆的过程 （2）促进：促进启动形成的肿瘤细胞分裂生长的阶段。较易受干预 （3）演进：细胞产生不可逆基
10、因组，在形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出肿瘤的特征。,24,第三节 肿瘤相关基因及其调控机制,3.1 癌基因 （1）癌基因的发现 1910年，Rous发现RSV。 1963年，Dulbeco发现正常细胞感染病毒可恶变为癌细胞。 1969年，Huebner和Todaro提出癌基因假说 1970年，Baltimore和Temin发现逆转录酶 1976年，Varmus和Bishop发现原癌基因,25,（2）癌基因的概念,原癌基因：是在控制细胞生长分化中起重要作用的正常基因，当它的结构发生变化，即被激活时，其正常生物学功能受到影响，从而使细胞发生癌变。 病毒癌基因：逆转录病毒所携带的致转化因子。例
11、如： RSV中的癌基因src 。,26,原癌基因的特点,（1）广泛存在于生物界中，从酵母到人的细胞普遍存在。 （2）在进化进程中，基因序列呈高度保守 （3）其作用通过其表达产物来体现 （4）在某些因素作用下被激活，形成癌性的细胞转化基因。,27,（3）原癌基因类型及其产物,28,生长因子可能变为癌基因,29,生长因子受体改变导致癌变,30,原癌基因家族,31,（4）原癌基因的鉴定 DNA转染法,32,（5）原癌基因恶性激活的机制,33,（6）原癌基因在细胞转化中的作用,原癌基因没有转化能力 单个活化的原癌基因不能转化原代细胞 无限增殖化基因和转化基因两类原癌基因的共同参与导致了细胞转化 癌基因
12、可能是多种致癌因素作用的共同点 约斯塔.加尔顿：癌的很可能原因来自我们自身，外界因素所起的作用只是按对了电钮。,34,3.2 抑癌基因,（1）抑癌基因的发现 1986年，发现第一个抑癌基因Rb；1987年，李文华证实Rb的抑癌作用,35,（2）抑癌基因的概念,抑癌基因：也称肿瘤抑制基因，细胞中一大类对细胞增殖起负调节作用的隐性基因，其功能丧失将促成癌细胞表型。 按照失活机制的不同可分为两类： （1）I类肿瘤抑制基因：DNA点突变或缺失 （2）II类肿瘤抑制基因：表达调节受阻,36,（3）抑癌基因及其表达产物,37,Rb基因,Rb基因编码P105蛋白，定位于核内，非磷酸化形式称活性型，能促进细胞
13、分化，抑制细胞增殖。,38,A. Knydson的二次打击理论,39,P53基因,几乎在所有种类的肿瘤中，在80%以上的肿瘤组织中发现了P53基因的突变。,40,P53基因功能模型,41,癌基因与抑癌基因特性的比较,42,3.3 肿瘤转移相关基因,（1）癌转移：癌细胞从原发瘤上脱落下来，转移到远处，在新的解剖学部位形成继发性的“群体”（继发瘤）的过程。 （2）癌转移是级联反应 基底膜的破裂 癌细胞脱落 侵袭 穿越血管和淋巴系统 癌细胞在循环系统中运动 外渗、转移灶生长和转移灶转移,43,（3）肿瘤转移相关基因,影响肿瘤侵袭和转移过程的相关分子的编码基因。 （1）涉及细胞黏附、蛋白质水解酶类、细
14、胞运动和血管生成等有关分子的编码基因 （2）某些癌基因或抑癌基因在肿瘤发生和进展中也对肿瘤的转移起着各自一定的重要作用。,44,肿瘤转移相关基因,促进基因：EF1A基因（与细胞的增殖和运动有关）；S100A4基因（与癌细胞的侵袭和转移特性有关）；MTA1基因（与乳腺癌的发生和转移的增强相关）。 抑制基因：NM23基因家族；Wdnm2基因；H2-K基因,45,（4）肿瘤转移基因的临床意义,以不同的基因及其产物作为不同类型肿瘤的诊断和预后标志物。 开辟有关肿瘤免疫治疗和基因治疗的新途径。 针对转移过程的不同环节的靶标分子开发治疗的新药物。,46,第四节 端粒、端粒酶与癌,4.1 端粒的结构与功能
15、（1）端粒的发现 20世纪30年代，B. McClintock和H.J. Muller发现。 端粒是位于真核细胞内染色体末端的具有能稳定染色体结构和功能的特殊成分。,端粒帽 染色体 端粒帽,47,（2）端粒DNA,1978年，美国的Blackburn和Gall发现，四膜虫的端粒DNA是由一种极短的简单重复序列TTGGGG多次重复而成。后来发现，其它动物、植物和微生物端粒的结构也类似。,四膜虫,人,48,（3）端粒结合蛋白,1986年，从尖毛虫属的巨核DNA中首次分离出了分子质量为55kD和26kD的两种端粒结合蛋白,n（CCCCAA） （TTGGGG）n,3,5,端粒帽 染色体DNA 端粒帽,
16、49,（4）端粒的功能 保护染色体结构和功能的完整性,对外: 抵御核酸酶等 对内: 染色体DNA的 外界因素的袭击 末端复制问题,端粒帽 染色体 端粒帽,50,端粒长短与细胞生命历程密切相关,染色体,端粒,端粒,细胞将停止分裂而趋于老化,51,相关实验证据,培养细胞： 端粒长度随分裂次数增多而缩短。 端粒长度和细胞分化程度呈反比。 人体： 端粒平均长度随年龄增大而变短。 体细胞端粒长度大大短于生殖细胞。,52,4.2 端粒酶的结构与功能,（1）端粒酶的结构 1987年，Blackburn发现 反转录酶,四膜虫端粒酶RNP,53,端粒酶RNA,四膜虫端粒酶RNA由159个核苷酸构成，模板区结构为5-CAACCCCAA-3，有碱基修饰,CAACCCCAA,用反义RNA封闭，能抑制酶活性,54,端粒酶蛋白质,1995年，Collins K等首次从四膜虫克隆到端粒酶蛋白质组分,p80,p95,Tribolium castaneum端粒酶
