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1、本 章 主 要 内 容,第一节 芳胺类药物的的分析,第二节 苯乙胺类药物的分析,第三节 苯丙胺药物的分析,基本要求,练习与思考,基 本 要 求,一、掌握芳胺类、苯乙胺类药物的鉴别和 含量测定的基本原理与方法。 二、熟悉苯丙胺类药物鉴别和含量测 定的基本原理与方法。,第一节 芳胺类药物的分析,芳胺类药物分为两类,芳伯氨基未被取代,芳伯氨基被酰化,一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与主要化学性质,（一）基本结构与典型药物,对氨基苯甲酸酯母体,苯佐卡因,盐酸普鲁卡因,第一节 芳胺类药物的分析,盐酸丁卡因,盐酸普鲁卡因胺,第一节 芳胺类药物的分析,1.芳伯氨基特性：重氮化偶合反应；芳醛缩合成Schif
2、f碱；易 氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。,（二）主要理化性质,水解特性：分子结构中的酯键或酰胺键易水解，除盐酸 丁卡因外水产物为对丁基苯甲酸外，上述均 为对氨基苯甲酸。,弱碱性：除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的侧链，故具 有弱碱性。,4. 其它特性：因结构中有 芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链，其 游离碱多为碱型油状液体或低熔点固体，难溶于 水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐则易溶于水。,第一节 芳胺类药物的分析,二、酰胺类药物的基本结构与主要化学性质,第一节 芳胺类药物的分析,（一）基本结构与典型药物,酰化,对乙酰氨基酚（扑热息痛）,醋氨苯砜,（一）酰胺类药物的基本结构与典型药物,盐酸布比卡因,盐酸
3、利多卡因,（一）酰胺类药物的基本结构与典型药物,（一）酰胺类药物的基本结构与典型药物,盐酸罗哌卡因,盐酸妥卡尼,1.水解后显芳伯氨基特性：分子结构中含有芳酰氨基，酸水解后显芳伯氨基的特性反应,可用重氮化偶合反应鉴别或亚硝酸钠滴定法测定含量，可与芳醛发生缩合反应，易氧化变色。注意空间位阻的影响。 2.水解产物易酯化：对乙酰基酚和醋氨苯砜，酸水解生成 醋酸，在硫酸中与乙醇反应，发出醋酸乙酯香味。,（二）主要化学性质,二、酰胺类药物的基本结构与主要化学性质,3.酚羟基特性：对乙酰基酚有游离酚羟基；醋氨苯砜酸 水解有酚羟基，可与FeCl3发生显色反应， 可相互区别。 4.弱碱性：利多卡因和布比卡因烃胺
4、侧链有叔胺氮，显 碱性，可与生物碱沉淀剂发生沉淀反应，可 相互区别。 5.与金属离子发生沉淀反应：利多卡因和布比卡因酰氨 基上氮可与Cu2+,Co2+生成 有色配位化合物沉淀。,二、酰胺类药物的基本结构与主要化学性质,三、鉴别试验,（一）重氮化-偶合反应 分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯 氨基的药物，均可发生此反应。,Ar-NH2,HCl,NaNO2,重氮盐,OH-,-萘酚,橙黄猩红色,第一节 芳胺类药物的分析,生成偶氮染料,直接反应：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、 盐酸普鲁卡因胺、 对氨基水杨酸钠 等,间接反应：对乙酰氨基酚、非那西丁、醋氨苯砜、贝诺酯,（一）重氮化-偶合反应,但盐酸利多卡因、盐酸
5、布比卡因由于它们的空间位阻 效应，很难发生重氮化-偶合反应。,1.苯佐卡因和盐酸普鲁卡因 ChP（2000） 鉴别 （1）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录） 取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。,（一）重氮化-偶合反应,2. 对乙酰氨基酚 ChP（2000） 鉴别 （2）取本品约0.1g，加稀盐酸5m1，置水浴中加热40分钟，放冷；取0.5m1，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性-萘酚试液2m1，振摇，即显红色。,（一）重氮化-偶合反应,对氨基酚,对
6、乙酰氨基酚,、,D,HCl,H2O,（一）重氮化-偶合反应,丁卡因虽无芳伯氨基，但分子中的芳香仲胺在酸性溶液中可与NaNO2反应生成N亚硝基化合物的乳白色沉淀。,特例：,盐酸丁卡因：,（二）与三氯化铁反应,对乙酰氨基酚 + FeCl3,蓝紫色化合物,三、鉴 别 试 验,3+,1. 与铜和钴离子反应：（芳酰氨的特征） 利多卡因与硫酸铜生成蓝紫色配位化合物，该有色物质溶入氯仿显黄色； 与氯化钴生成亮绿色细小钴盐沉淀。,（三）与重金属离子反应,三、鉴 别 试 验,具体反应如下：,2. 羟肟酸铁盐反应 基于普鲁卡因胺分子中的 芳酰胺结构。,（三）与金属离子反应,芳酰胺,羟肟酸,3. 与汞离子反应,盐酸
7、利多卡因 + H2NO3 + Hg(NO3)2,黄色,对氨基苯甲酸酯 H2NO3 + Hg(NO3)2,红色或橙黄色,（三）与金属离子反应,1. 盐酸普鲁卡因的鉴别,(四) 水解产物反应,（白色沉淀）,具体的化学反应：,2. 苯佐卡因的鉴别,苯佐卡因 + NaOH,乙醇,乙醇 + I2 + NaOH,CHI3（碘仿臭气，黄色沉淀）,(四) 水解产物反应,(五) 制备衍生物测熔点,1. 三硝基苯酚衍生物的制备：盐酸利多卡因和盐酸布比卡因,黄色沉淀,黄色沉淀,2. 硫氰酸盐衍生物的制备：盐酸丁卡因,(五) 制备衍生物测熔点,白色结晶,强酸制弱酸,(六) 紫外特征吸收光谱法,1. 在max 处测定供
8、试液的吸光度。 例如：盐酸布比卡因在0.01mol/L%盐酸中于max =263nm 和max =271nm测定最大吸收，其吸光度分别为0.530.58与0.430.48,2. 在规定的浓度测定max 例如：醋氨苯砜5g/ml; 在max =256nm; 284nm 处有最大吸收。,(七)红外吸收光谱法,盐酸普鲁卡因 ChP（2005） 盐酸普鲁卡因胺 鉴别 （3）本品的红外光吸收图谱与对照的图谱一致。见书P164-165,四、特殊杂质检查,（一）对乙酰氨基酚中特殊杂质检查,对硝基氯苯,对硝基酚,水解,对氨基酚,还原,对乙酰氨基酚,乙酰化,对乙酰氨基酚 的合成路线,（一）对乙酰氨基酚中的特殊杂
9、质检查 1.乙醇溶液的澄清度与颜色：因其生产工艺用铁粉作还原剂，可 能带入，致使乙醇溶液产生混浊，中间体对氨基酚易氧化产生 有色氧化产物，在乙醇溶液中显橙红色或棕色。,四、特殊杂质检查,检查方法：配制0.1g/ml本品乙醇溶液，溶液应澄清，无色； 如显混浊，与1号浊度标 准液比较，不得更浓； 如显色，与棕红色2号或橙红色2号 标准液比较， 不得更深。,2. 有关物质检查：Ch.P是以对氯苯乙酰胺为对照品， 采用TLC 法 中的杂质对照品法。,3. 对氨基酚检查：利用对氨基酚在碱性条件下可与 亚硝基铁氰化钠生成蓝色配位化 合物，采用比色法。,四、特殊杂质检查,(二)盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲
10、酸的检查,为什么要检查？,怎样检查？,采用TLC法中的杂质对照品法进行检查。,四、特殊杂质检查,杂质来源： 水解产生、脱羧、氧化,五、含量测定,Ch.P中的苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因胺及其制剂可直接采用本法；醋氨苯砜及注射液水解后用本法。,Ar-NH2; Ar-NHCOR; Ar-NO2均可采用此法。 即：具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原，也可用本法测定。,（一）亚硝酸钠滴定法,还原,1. 原理：,五、含量测定,（一）亚硝酸钠滴定法,测定主要条件：,(1) 加KBr增加反应速度,
11、重氮化的反应历程为：,（一）亚硝酸钠滴定法,五、含量测定,重氮化的反应历程为：,控速步骤, KHBr 比KHCl大300倍,生成NOBr量大得多 加快反应速度,重氮化的反应历程为：,(2) 加过量HCl加速反应： 重氮化速度加快； 重氮盐在酸性介质中稳定； 防止生成氨基偶氮化合物。 Ar-N2+Cl- + H2N-Ar Ar-N=N-NH-Ar + HCl 一般摩尔比为Ar-NH2 : HCl = 1 : 2.56 。,（一）亚硝酸钠滴定法,五、含量测定,(3) 室温条件下滴定: 温度高反应速度快；每升高10加快2.5倍,但太高,可使Ar-N2+Cl- + H2O,Ar-OH + N2 + H
12、Cl,(4) 滴定管尖端插入液面下滴定,（一）亚硝酸钠滴定法,五、含量测定,3. 指示终点的方法(实验装置见书P171) (1) 永停滴定法 溶液 检流计 终点前： 无过量 无电流 HNO2 终点时：有过量 有电流（使指针偏离零 HNO2 永停在某一位置） (2) 外指示剂法 用KI-淀粉指示剂 指示终点的原理： 2NaO2 + 2KI + 4HCl 2NO + I2 + 2KCl + 2NaCl + 2H2O,VV,五、含量测定,（3）内指示剂法 中性红 不可逆指示剂,(二）非水溶液滴定法,基于盐酸丁卡因、盐酸利多卡因和盐酸布比卡因侧链叔胺氮具有弱碱性，因此采用非水溶液滴定法测含量。在滴定盐
13、酸丁卡因时，因其在冰醋酸中碱性弱，加醋酐可增加其碱性。因醋酐合乙酰氧离子比醋酸和质子的酸性强，可增加碱性。,2BHCl + Hg(Ac)2,2BHAc + HgCl2,BHAc + HClO4,BHClO4 + HAc,五、含量测定,盐酸利多卡因非水溶液滴定法反应过程如下：,1. 对乙酰基酚原料的含量测定 在0.4%NaOH介质中；257nm D%E1%1cm样 E1%1cm标100 ；E1%1cm715 含量应为98.0%102.0% 2. 对乙酰基酚片溶出度测定 （测定条件同上） 1片稀HCl 24ml + H2O 1000ml 精密量 取5ml + 0.4%NaOH10ml + H2O
14、100ml 257nm测定A。 W110005100100C （g/100ml) W(g) = 200 C; C = A/715 溶出度W标示量10080为合格,（三）分光光度法,五、含量测定,此法主要用于盐酸普鲁卡因注射液的测定。因该注射液中 常含有降解产物对氨基苯甲酸；可以苯甲酸为内标同时测定两 者的含量，该法简单准确。 色谱条件：色谱柱为BondapakC18 300mm4mm 流动相为甲醇1HAc(40:60); UV检测器250nm.,（四）HPLC法,五、含量测定,98：133盐酸普鲁卡因胺常用的鉴别反应有（ ） A. 重氮化偶合反应 B. 羟肟酸铁盐反应 C. 氧化反应 D. 磺
15、化反应 E. 碘化反应,相关练习题,97：137采用亚硝酸钠法测定含量的药物有（ ） A. 苯巴比妥 B. 盐酸丁卡因 C. 苯佐卡因 D. 醋氨苯砜 E. 盐酸去氧肾上腺素,相关练习题,95：85下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者（ ） A. 乙酰水杨酸 B. 对氨基水杨酸钠 C. 对乙酰氨基酚 D. 普鲁卡因 E. 苯佐卡因,相关练习题,96：81（99：72）. 亚硝酸钠滴定法中，加KBr的作用是（ ） A. 添加Br B. 生成NO+Br ，加快反应速度 C生成HBr D. 生成Br2 E. 抑制反应进行,相关练习题,95：75中国药典所收载的亚硝酸钠滴定法中指示终点的方法为（ ） A. 电位法 B. 永停法 C. 外指示剂法 D. 内指示剂法 E. 自身指示剂法,相关练习题,96：127亚硝酸钠滴定法中，可用于指示终点的方法有（ ） A. 自身指示剂法 B. 内指示剂法 C. 永停法 D. 外指示剂法 E. 电位法,相关练习题,例1. ChP（2000）亚硝酸钠滴定法测定对氨基水杨酸钠的含量时，指示滴定终点的方法为（ ） A. 自身指示终点法 B. 电位法指示终点 C.
