《{医疗药品管理}河北化工医药职业技术学院》由会员分享，可在线阅读，更多相关《{医疗药品管理}河北化工医药职业技术学院（164页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第一讲,第五章 缩合技术,河北化工医药职业技术学院 药物合成技术,制药工程教研室 杜会茹,工作任务,1.围绕典型药品生产过程，以醛酮缩合技术生产-羟基醛(或酮)及,不饱和醛(或酮)类产品。,1.掌握缩合反应的概念、常见的重要缩合反应的类型； 2.掌握醛、酮化合物之间发生缩合反应的类型、自身缩合、交错缩合的概念、主要影响因素、反应机理及在药物合成中的应用。,学习目标,缩合反应概述,定义：两个或两个以上有机化合物分子之间相互作用形成 一个新的较大分子，同时释放出小分子的反应。 小分子：水、醇、氨、卤化氢 本章讨论： 具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应,第一节 醛酮化合物之间的缩合,羟醛缩
2、合（Aldol缩合） 胺甲基化反应（Mannich反应）,一、羟醛缩合（Aldol缩合）,在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱)，一分子醛(或酮)的-氢原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成-羟基醛(或酮)，这个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应。 反应通式:,定义:,一、羟醛缩合（Aldol缩合）,羟醛缩合催化剂 碱：弱碱（如Na3PO4、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3），强碱（如NaOH、KOH、NaOEt、NaH、NaNH2） 酸：盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、三氟化硼以及阳离子交换树脂等,机 理 ：碱催化,无机碱: NaOH, Na2CO3 有机碱:
3、 EtONa, NaH,一、羟醛缩合（Aldol缩合）,亚甲基组分:转变成碳负离子的醛或酮，活性相对较低 羰基组分:提供羰基的醛或酮，活性相对较高或本身不含-H。,一、羟醛缩合（Aldol缩合）,同分子醛酮之间的缩合 芳醛的自身缩合（安息香缩合） 异分子醛酮交叉缩合,分类:,1 醛酮自身缩合,醛： 含两个或三个活泼氢的醛进行自身缩合时，在稀碱溶液和较低温度下反应，得到羟基醛；温度较高或是在酸催化下，得到,不饱和醛。由于加成产物不稳定且难以与其脱水产物分离，所以最终得到的是其脱水产物,不饱和醛。,1 醛酮自身缩合,酮：活性小于醛，反应速度慢。 1. 对称酮产物较单纯。 2. 不对称酮的自身缩合，
4、在碱性或酸性催化下，反应都发生在取代较少的羰基碳原子上。,应用：,异辛醇,巴豆醛,巴豆醛（反式丁烯醛）的工艺过程,1. 搪瓷反应釜中加入原料，使釜温保持在10左右; 2. 滴加氢氧化钠溶液，保持釜温在1025,搅拌反应; 3. 缩合产物放入中和釜中，酸化; 4. 中和液放入搪瓷釜中，加入浓硫酸，加热脱水，生成丁烯醛; 5. 粗品进入共沸精馏塔，上层即为丁烯醛，经油水分离，干燥; 6. 进入精馏塔釜，蒸汽加热，精馏得产品。,巴豆醛的生产流程,巴豆醛的生产工艺流程图,2 芳醛的自身缩合（安息香缩合）,芳醛在氰化钾(钠)催化下加热，双分子缩合生成-羟基酮的反应称为安息香缩合反应。,(96.5%),反
5、应机理,影响因素,反应物结构 芳环上连有烷基、烷氧基、羟基等释电子基时，可以发生自身缩合，生成对称的羟基酮。 催化剂 碱金属氰化物外，镁、钡、汞的氰化物也可以使用。也可在相转移催化剂（季铵盐）作用下进行。,应用举例,二苯乙醇酮的制备（苯妥英钠重要中间体）,由于氰化钠剧毒，工业生产中使用硫胺（维生素B1）作为催化剂，可使反应条件温和，收率较高，且无毒性。是生化催化剂在合成上成功应用的例子。,3. 醛酮的交叉缩合,含有-活泼氢的醛酮交叉缩合 羟甲基化反应（Tollens缩合） Claisen-Schimidt缩合,含有-活泼氢的醛酮交叉缩合,醛酮交叉缩合过程中。由于醛比酮活泼，醛还会发生自身缩合，
6、得到副产物，而酮一般不会缩合，过量的酮还可以回收使用。若采取将醛慢慢滴加到含有催化剂的过量酮中的加料方式，则可以使醛的缩合副反应减少到最低程度。,羟甲基化反应（Tollens缩合）,含有-氢的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等碱的存在下，用甲醛处理，在醛、酮的-碳原子上引入羟甲基的反应称为Tollens缩合反应。,应用举例,应用举例,2,2-二甲基-3-羟基丙醛,2，2-二甲基-3-羟基丙醛的工业合成,1. 反应釜中投料，加热搅拌，保温反应； 2. 滴加氢氧化钠溶液，搅拌反应，静置分层，上层油状 物冷却沉淀，过滤； 3. 粗品洗涤，烘干，加入反应釜，乙醇重结晶，活性炭 回流脱色
7、，热滤； 4. 滤液冷却，析晶，过滤，滤饼为产品，干燥后即为成 品。乙醇回收。,2，2-二甲基-3-羟基丙醛的生产流程,2，2-二甲基-3-羟基丙醛的生产工艺流程图,例：甲基乙烯基甲酮的工艺过程,1.原料混合后进入反应器，升温反应； 2.反应液流入盛有柠檬酸-丙酮的反应罐，回流； 3.回收丙酮，蒸水分； 4.脱水，常压蒸馏，得甲基乙烯酮与水的共沸物； 5.盐析，分层，有机层脱水，蒸馏，收集8083的馏分， 即为成品。,甲基乙烯基甲酮的生产流程,甲基乙烯基甲酮的生产工艺流程图,Cannizzaro反应（歧化反应）,定义：甲醛与不含活泼氢的醛在浓碱中作用生成醇和酸的反应。 甲醛的羟甲基化反应和交叉
8、Cannizzaro反应能同时发生，是制备多羟基化合物的有效方法。,应用,季戊四醇,季戊四醇的工艺过程,配料比乙醛：甲醛：碱：盐酸=1.5：6：1.1：11.3（摩尔比）。 1. 反应釜投料，加热升温，保温反应。 2. 加浓盐酸中和，抽滤，滤饼冷水洗涤，滤液精馏，即得产品。,季戊四醇的生产流程,季戊四醇的生产工艺流程图,Claisen-Schimidt反应,芳醛和含有-H的醛、酮在碱催化下缩合生成,-不饱和醛、酮的反应称为Claisen-Schimidt反应。,Claisen-Schimidt反应,在操作中，为了避免含活泼氢的醛或酮的自身缩合，常采取下列措施：先将等摩尔的芳醛与另一种醛或酮混合
9、均匀，然后均匀地滴加到碱的水溶液中；或先将芳醛与碱的水溶液混合后，再慢慢加入另一种醛或酮，并控制在低温（06）下反应。,Claisen-Schimidt反应举例,产物一般为反式构型,Claisen-Schimidt反应,芳醛与不对称酮缩合，而不对称酮中仅有一个C上含有活泼氢时，不管是酸催化还是碱催化，产物都比较单纯 。,Claisen-Schimidt反应,芳醛与不对称酮缩合，而不对称酮中两个碳原子上都有氢，酸催化或碱催化则其缩合产物不同 。 如与甲基脂肪酮缩合时，以碱作催化剂，得甲基位上缩合产物（1位缩合），以酸作催化剂，则得亚甲基位缩合产物（3位缩合）。,肉桂醛的工艺过程,反应釜中投料，搅
10、拌反应，静置，分层，苯层中和； 减压蒸馏，收集130/ (2.6kPa)馏分，即得产品。 回收苯甲醛。,肉桂醛的生产流程,肉桂醛的生产工艺流程图,本节小结,羟醛缩合（Aldol缩合） 同分子之间的缩合 芳醛的自身缩合（安息香缩合） 异分子醛酮交叉缩合,习题,习题,第二讲,学习目标,1.掌握Mannich反应的主要影响因素及反应条件，了解其在药物合成中的应用； 2.掌握活性亚甲基化合物亚甲基化反应（Knoevenagel反应）的主要影响因素及反应条件，了解在药物合成中的应用；,第一节 醛酮化合物之间的缩合,羟醛缩合（Aldol缩合） 氨甲基化反应（Mannich反应）,2.氨甲基化反应（Mann
11、ich反应）,含有活泼氢原子的化合物和甲醛及胺进行缩合作用，结果活泼氢原子被-氨甲基取代，得到-氨基酮类化合物(常称为Mannich碱)的反应称为Mannich氨甲基化反应。,氨甲基化反应（Mannich反应）,含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及杂环化合物 醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛 胺可以是：仲胺、伯胺及氨,反应机理:酸催化,反应机理:碱催化,影响因素,（1）酸的作用 （2）氨或胺 活性氢化物与甲醛过量，N上的氢全部被取代。,（3）甲醛、胺过量，同时活泼氢多于一个，则得到多氨甲基化合物。,影响因素,（4）对称酮与伯胺（或氨）、甲醛进行
12、Mannich反应，可以得到环状化合物。,影响因素,（5）不对称酮发生Mannich反应得到的产物比较复杂。 （6）除甲醛外，其他脂肪醛、芳香醛等也可以发生反应。 （7）在手性催化剂的诱导下可以发生不对称Mannich反应， 得到光学纯度的产物。 （8）酚、酯也可以发生Mannich反应。 （9）杂环化合物如呋喃、噻吩、吡咯等容易在-位发生 Mannich反应。,影响因素,应用举例,应用举例,抗疟疾药常洛林,芦竹碱,吡啶的合成,吡啶及其衍生物广泛用于医药产品的合成。可作为甾族化合物、磺胺类及抗组胺如非尼拉敏的合成原料。吡啶的氨基衍生物主要用于一般抗组胺类型化合物。,吡啶的工艺过程,1. 原料进
13、入装有催化剂的反应器中反应， 2. 萃取、精馏得到吡啶和3-甲基吡啶的混合物。,芦竹碱（3-二甲氨基甲基吲哚）的工业合成路线,1.反应釜中投料，冷却反应，升温，搅拌反应，冷却； 2.加氢氧化钠溶液，调节Ph=11，冷却，析出粗品，过滤，结 晶出粗品； 3.水洗至中性，抽滤，粗品加入反应釜，加入丙酮，溶解； 4.冷却，析晶，过滤，滤液蒸馏，回收，结晶干燥后得成品。,芦竹碱的生产流程,芦竹碱的生产工艺流程图,Mannich反应的应用,制备C-氨甲基化产物 Michael 加成的反应物 制备多一个碳原子的同系物 消除反应 氢解反应 转化(如亲核试剂置换),Mannich反应的应用,多一个碳原子的同系
14、物 酮与甲醛和二甲胺盐酸盐先进行Mannich反应，其产物经加热消除胺后，生成,不饱和酮，后者经催化氢化还原，制得比反应物酮多一个碳原子的同系物。,Mannich反应的应用,消除反应 Mannich碱不稳定，加热后易消除一分子胺形成烯键。,Mannich反应的应用,氢解反应 Mannich碱或其盐酸盐在活性镍催化下可进行氢解，从而制得比原反应物多一个碳原子的同系物。,Mannich反应的应用,置换反应 Mannich碱可被强的亲核试剂置换，如将吲哚的Mannich碱用氰化钠处理，再经水解可制得植物生长素吲哚乙酸。,第二节 醛酮与羧酸及其衍生物之间的缩合,Knoevenagel反应 Perkin
15、反应 Reformatsky反应 Darzens反应,1.活性亚甲基化合物的亚甲基化反应（Knoevenagel反应）,含活性亚甲基的化合物在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱)作用下，脱质子以碳负离子亲核试剂的形式与醛或酮的羰基发生羟醛型缩合，脱水得到,-不饱和化合物，此反应称为Knoevenagel反应。,Knoevenagel反应,常用的活性亚甲基化合物有：乙酰乙酸及其酯、丙二酸及其酯、丙二腈、丙二酰胺、苄酮、脂肪族硝基化合物等。 碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等,活性亚甲基化合物的相对活性顺序:,Knoevenagel反应,Knoevenagel反应,位阻影
16、响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好,Knoevenagel反应, 酸性很强-活泼,Knoevenagel反应, 活性稍弱于,Knoevenagel反应, 用醇钠强碱作催化剂,Knoevenagel反应,丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧， 是合成，-不饱和酸的较好方法之一,Knoevenagel反应举例,应用举例,山梨酸的工艺过程,1. 反应釜中投料，室温下搅拌，加热，升温，保 温反应； 2. 反应完毕，降温，加入浓硫酸，酸化； 3. 冷冻，过滤，固体物水洗，得山梨酸粗品，乙 醇重结晶，得精制产品。,山梨酸的生产流程,山梨酸的生产工艺流程图,本节小结,胺甲基化反应（Mannich反应） Knoevenagel反应,习题,习题,第三讲,学习目标,1. 掌握Perkin反应的反应机理，掌握其主要影响因素及
