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1、化学治疗药Chemotherapeutic Agents,化学治疗药的分类,喹诺酮类抗菌药 抗结核病药 磺胺类抗菌药 抗真菌药物 抗病毒药 抗寄生虫病药物,第一节喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents,喹诺酮类药物按化学结构分类 萘啶酸类(Naphthyridinic acids) 噌啉羧酸类(Cinnolinic acids) 吡啶并嘧啶羧酸(Pyridopyrimidinic acid) 喹啉羧酸类(Quinolinic acids),一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述,第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征 抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性
2、中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性。,Chloroquine Nalidixic acid Piromidic acid,第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征 抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。 化学结构特征为在分子中的7位引入哌嗪基团,Cinoxacin Pipemidic Acid,第三代喹诺酮抗菌药的药效学特征 具有抗革兰氏阳性与阴性菌药物的活性，对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作用。化学结构特征为在分子中的6位引入氟原子
3、。1位、5位、8位上的取代基改变及7位哌嗪基被其电子等排体替代,二、作用机理,喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌DNA回旋酶( Gyrase)和拓扑异构酶IV（Topoisomerase IV）起到抗菌作用。通过抑制细菌DNA回旋酶(Gyrase)抑制DNA的合成（图19-2），DNA螺旋酶特异性催化改变DNA拓扑学反应，DNA回旋酶创建负超螺旋，这有助于在复制过程中稳定DNA的分离、防止过量和非模版的双连卷曲。细菌DNA 回旋酶由四个亚A亚基，即两个A和两个B聚体组成，A亚基由基因gyrA 控制，B亚基由基因gyrB 控制,DNA回旋酶包裹着A2B2亚基DNA，DNA回旋霉与细菌的环状DNA结合，D
4、NA回旋酶的A亚基使DNA链的后链断裂形成缺口，产生正超螺旋的DNA，随后在B亚基的介导下使ATP水解，前链移至缺口之后，最终在A亚基参与下使断链再连接并形成负超螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和DNA回旋酶-DNA复合物结合，使DNA回旋酶活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻，造成染色体复制和基因转录中断,近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶IV。 DNA回旋酶和拓扑异构酶 IV两者都属于相同类的DNA酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶IV也由四个亚基组成，即两个parC和个parE。喹诺酮类抗菌药以DNA回旋酶和拓扑异构酶IV为靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制细菌细胞的生长和分裂
5、,三、构效关系,1. 吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶结合，为抗菌活性不可缺少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及4位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。 2. B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。,3. 1位N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好； 若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1(或2)-甲
6、基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。 1位N上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中2，4-二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。 4. 2位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于2位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对1位和3位取代基立体构象的要求所致。,5. 5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。5位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰4位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，向其母核共轭键提供电子的取代基，均使4位羰
7、基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活性增加，因此5位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。 6. 6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为FClCNNH2H，6位引入氟原子较6位为H的类似物的抗菌活性大30倍，这归因于6位氟代化物是药物与细菌DNA回螺旋酶的亲和力增加217倍，对细菌细胞壁的穿透性增加170倍。,7. 7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基进一步加强与细菌DNA回螺旋酶的结合能力。但也增加对GABA受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。 8. 8位以氟、甲氧
8、基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或与1位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。若1位与8位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。,1. 保持对革兰氏阴性菌的高度活性,2. 改善对革兰氏阳性菌的活性,3. 增加抗厌氧菌的活性,4喹诺酮类药物通常的毒性, 喹诺酮类药物结构中3，4位分别为羧基和酮碳基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成整合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。光毒性。；药物相互反应(与P450)。另有少数药物还有中
9、枢渗透性增加毒性(与CABA受体结合)、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关。,5. 药物代谢动力学与化学结构的关系,环丙沙星Ciprofloxacin,化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸（ 1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid ）。别名：环丙氟哌酸。,Ciprofloxacin的合成,左氟沙星 levofloxacin,化学名： (S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基 -l
10、- 哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3-de1,4苯并噁嗪-6-羧酸 (S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido1,2,3-de-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid)。,levofloxacin的抗菌作用大于其右旋异构体8128倍，这归因于它们对DNA螺旋酶的活性不同。levofloxacin较Ofloxacin相比的优点为：(1)活性是Ofloxacin的2倍。(2)水溶性好，水溶性是Ofloxacin的8倍，更易制成注射剂。(3)毒副作用小。
11、为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者,levofloxacin的合成,第一节磺胺类药物及抗菌增效剂,一、发展概述 磺胺类药物的母体为对氨基苯磺酰胺(磺胺，Sulfanilamide)，最早是合成偶氮染料的中间体，1908年已经被合成，但当时无人注意到它的医疗价值。直到1932年，Domagk发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine (盐酸盐为百浪多息，Prontosil)，可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染，并次年报告了第一例用Prontosil治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世界范围的极大兴趣。为克服其水溶性小，毒性大的缺点，又合成了可溶性百浪多息(Pront
12、osil Soluble)，取得了较好治疗效果。,Sulfanilamide,Sulfamidochrysoidine,Prontosil Soluble,Sulfacetamide,Sulfacetamide,Sulfathiazole,Sulfamethoxypyridazine,Sulfamethoxazole,Sulfacitine,Trimethoprim,Sulfisoxazole,Metioprim,Brodimoprim,Tetroxoprim,二、作用机理和构效关系,(二)、构效关系,Northey于1948年在研究5 500种磺胺类化合物的基础上，归纳总结出磺胺抗菌药的结构
13、与其抗菌活性的关系。 1.氨基与磺酰氨基在苯核上必须互为对位，邻位及间位异构体均无抗菌活性。 2.苯环被其他换代替时或在苯核上引入其它基团时，都将使抑制活性降低或完全失去抑菌作用。 3.将-SO2NH2基团以SO2C6H4(p-NH2)、SOC6H4(p-NH2)、CONH2、CONHR、COC6H4R等基团替代时，虽可保留抗菌活性，但多数情况下抑菌作用降低。,4.磺酰氨基N-单取代化合物多可使抗菌作用增强，特别是以杂环取代时其抗菌作用明显增加。N,N-双取代化合物一般均丧失抗菌活性。 5.N4-氨基可以被其它基团取代或置换，但该取代基对抗菌活性有较大的影响，RCONH-、RN=N-、O2N-
14、、H3CNH-、(H3C)2N-等在体内可以被转化为氨基的化合物可保留抗菌活性。而一下这些基团C6H5NH-、RNH-(R为6以上的碳链)、CH3-、HO-、HO3S-、RSO2NH-则无抗菌活性。因此，保持.N4-氨基的存在是产生抑菌作用的关键。 6. N， N4-均被取代时，如果N4-氨基上的取代基在体内可分解为游离的氨基，则仍由原取代衍生物的作用,磺胺嘧啶Sulfadiazine,化学名： 4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺(4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide)。,磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole,化学名： 4-氨基-N-(5-
15、甲基-3-异噁唑基-苯磺酰胺(4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesul fonamide)。,磺胺甲噁唑 的合成,甲氧苄啶Trimethoprim,化学名： 5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基-2,4-嘧啶二胺(5-(3,4,5- Trimethoxyphenyl)methyl-2,4-pyrimi dinediamine)。别名：甲氧苄氨嘧啶,Trimethoprim的合成,第三节抗结核药物(Tuberculostatics),抗结核药物分类 合成抗结核药 抗结核抗生素,一、合成抗结核药物,异烟肼(Isoniazid),化学名：4-吡啶甲酰肼
16、( 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide),异烟肼的发现,氨硫脲(Thioacetazone),异烟醛缩氨硫脲 (Isonicotinaldehyde thiosemicarbazone),异烟肼衍生物,异烟肼的N2取代的衍生物具有抗结核活性，而N1取代衍生物则无抗结核活性。 所有的Isoniazid衍生物其抗结核活性低于Isoniazid。,异烟腙(Ftivazide ),葡烟腙 (Glyconiazide),丙酮酸异烟腙钙(Pyruvic Acid calcium Ftivazide),异烟肼作用机理,异烟肼作用机理,异烟肼的代谢,异烟肼的理化性质,异烟肼可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色，在pH7.5时，生成两分子螯合物,异烟肼在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐，异烟酰胺及二异烟酰双肼等,异烟肼分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾
