{医疗药品管理}第二章药物合成工艺路线的设计与选择1

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1、目的与要求：了解药物工艺路线设计的意义；掌握药物合成路线设计的基本方法，分子拆开技巧，逆合成法的运用；药物工艺路线的评价与选择的原则和方法 难点重点：药物工艺路线设计方法,第二章 药物合成工艺路线的 设计和选择,（一）工艺路线 一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。 在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。,一、基本知识,（二）工艺路线设计与选择的研究对象 即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigational new drug，IND）的成本等经济

2、问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。,专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。 产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。,（三）合成路

3、线设计的基本策略 药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类 。 半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。 全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程 。,与此相应，合成路线的设计策略也分为两类 。 由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料来制定合成路线 。 由产物而定的合成策略：由目标分子作为设计工作的出发点，通过逆向变换，

4、直到找到合适的原料、试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略,二、药物合成路线设计的目的 创制新药 天然产物的全合成及结构改造 新药生产或老工艺革新,工艺路线设计,主环形成方法或基本骨架组合方式,主环与基本骨架,功能基与侧链,功能基和侧链形成方法与引入次序,药物合成工艺路线,药物合成设计路线设计思维框架图,三、药物合成设计的基本方法逆合成分析方法 （一）逆向合成分析的定义 逆合成（retrosynthesis）的过程是对目标分子进行切断（disconnection），寻找合成子（synthon）及其合成等价物（synthetic equivalent）的过程。该方法，由E.J. Corey于1

5、964年正式提出。,切断,合成子,合成等价物,切断（disconnection）：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。 切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式 或电正性、电负性形式，后者更为常用。 切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。,合成子（synthon）：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。 合成等价物（synthetic equivalent）：具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。 以抗真菌药物克霉唑为例：,（

6、二）逆合成方法的基本过程 化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定采用全合成或半合成策略。 化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架，这是合成路线设计的重要基础。 目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步骤。,合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合成子与合成等价物。 重复上述过程，直至得到可购得的原料。,克霉唑的合成工艺路线设计

7、：,克霉唑中间体的其它合成路线：,在化合物合成路线设计的过程中，除了上述的各种构建骨架的问题之外，还涉及官能团的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护等； 若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和在整个工艺路线中的位置等问题。 合成路线设计的基本方法，是逆合成方法，即追溯求源法； 在此基础上，还有分子对称性法、模拟类推法、类型反应法等。重复上述过程，直至得到可购得的原料。,（一）类型反应法,1.类型反应法的基本内容与基本步骤 类型反应法：利用常见的典型有机化学反应与有机合成方法进行合成路线设计的方法。 基本步骤：包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成、转换或保护等合成反应。因此

8、，对于有明显结构特征和官能团的化合物，可采用此法进行合成路线设计。 注意事项：若反应单元相同，顺序不同或原辅料不同，反应的难以程度及条件随之发生变化。如果功能基的形成与转化反应的排列方式在两种以上，不仅要从理论上考虑其合理性，还要从实践的角度，对原辅料、设备和条件进行实验。通过实验设计及其优化，实现选择。,四、药物合成设计的方法,2.类型反应法的实例分析（1）抗真菌药物克霉唑的合成,2.类型反应法的实例分析（2）头孢拉定的合成,2.类型反应法的实例分析（3）-受阻断剂塞利洛尔的合成,1.追溯求源法的基本内容与基本步骤 追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻

9、源的思考方法，又称倒推法或逆向合成分析。 常见的切断部位：药物分子中C-N、C-S、C-O等碳-杂键的部位，通常是该分子的首先选择切断部位。在C-C的切断时，通常选择与某些基团相邻或相近的部位作为切断部位，由于该基团的活化作用，是合成反应容易进行。在设计合成路线时，碳骨架形成和官能团的运用是两个不同的方面，二者相对独立但又相互联系；因为碳骨架只有通过官能团的运用才能装配起来。,（二）追溯求源法,2.追溯求源法的实例分析（1） 抗真菌药益康唑（econazole, 2-29） 益康唑分子中有C-O和C-N两个碳-杂键的部位，可从a、b两处追溯其合成的前一步中间体。,按虚线a处断开，前体为对氯甲基

10、氯苯和1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇（2-30）； 剖析（2-30）的结构，进一步追溯求源，断开C-N键，（2-30）的前体为1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（2-31）和咪唑。,按虚线b处断开，（2-29）的前体则为2-(4-氯苯甲氧基)-2-(2,4-二氯苯) 氯乙烷（2-32）和咪唑，（2-32）的前体为对氯甲基氯苯和（2-31）。,这样（2-29）的合成有a、b两种连接方法； C-O键与C-N键形成的先后次序不同，对合成有较大影响。若用上述b法拆键，（2-31）与对氯甲基氯苯在碱性试剂存在下反应制备中间体（2-32）时，不可避免地将发生（2-32）的自身分子间的

11、烷基化反应；从而使反应复杂化，降低（2-32）的收率。因此，采用先形成C-N键，然后再形成C-O键的a法连接装配更为有利。 再剖析（2-31），它是一个仲醇，可由相应的酮还原制得。故其前体化合物为a-氯代-2,4-二氯苯乙酮（2-33），它可由2,4-二氯苯与氯乙酰氯经Friedel-Crafts反应制得。,而间二氯苯可由间硝基苯还原得间二氨基苯，再经重氮化、Sandmeyer反应制得 。,对氯甲基氯苯可由对氯甲苯经氯化制得。这样，以间二硝基苯和对氯甲苯为起始原料合成（2-29）的合成路线可设计如下：,2.追溯求源法的实例分析（2） N-羧烷基二肽类血管紧张素转化酶抑制剂 血管紧张素转化酶抑制

12、剂（ACEI）是一类安全有效的高血压和充血性心力衰竭治疗药物，大多数属于N-羧烷基二肽结构。,N-羧烷基二肽型ACE抑制剂都是多手性中心化合物，其中N-羧烷基部分中的手性中心为（S）构型。 根据它们的结构特征，以新手性中心的构建方法为合成策略的中心，对N-羧烷基二肽有两种基本的逆合成分析切断法。按切断法a可得到N-羧烷基和二肽两部分，核心反应是构建N-羧烷基中（S）构型的手性中心。按切断法b可得到2-氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸与N-酰化氨基酸残基两部分，核心反应是构建氨基酸残基中的（S）构型的手性中心。,切断法a利用天然氨基酸引入所需手性中心，利用立体选择性反应构建新手性中心；而按切断法b

13、涉及2-氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸等特殊试剂或专属性酶促反应，因此，ACE抑制剂的合成策略绝大多数采用逆合成分析切断法a。,切断法a合成N-羧烷基二肽型ACE抑制剂的具体方法有以下四种方法：,（1）对映选择性Michael加成反应合成法,Michael加成得到（S,S）构型产物（优势），溶解度不同分离。Pd-C催化氢化转化为化合物（2-49），光气作用与L-脯氨酸缩合，成盐得依那普利（2-40）。,（2）非对映选择性还原胺化反应,2-氧代-4-苯丁酸乙酯（2-52）和光学纯的二肽（2-53）在3分子筛和Raney镍催化下，经Schiff碱进行还原胺化制备（S,S,S）构型的赖诺普利（2-4

14、1）的前体（2-54），（S,S,S）：（R,S,S）= 95：5。,（3）立体特异性的SN2 N-烷化反应,利用三氟甲磺酸酯为离去基团，光学纯的（R）构型a-三氟甲磺酰氧基苯丁酸乙酯（2-55）与（S,S）-二肽（2-56）在三乙胺存在下进行立体特异性SN2 N-烷化反应，使（2-55）的（R）构型手性中心基本实现完全的构型翻转，构建N-羧烷基中手性所需的（S）构型，再经脱叔丁基得到（S,S,S）构型的依那普利（2-40）。,（4）通过分离等量非对映异构体获得所需的手性结构,消旋化的原料缩合，得到等量非对映异构体混合物（2-59），转化为盐酸盐（2-60），并利用溶解度的差异分离出所需的（S

15、,S）异构体，经中和和重结晶得到重要中间体（2-49）。,1.分子对称法的基本内容与基本步骤 分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在分子对称性（molecular symmetry），具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。 分子对称法是追溯求源法的特殊情况，也是药物合成工艺路线设计中可采用的方法。 常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切断。,（三）分子对称法,2.分子对称法的实例分析（1） 骨骼肌松弛药肌安松（paramyon，2-22） 内消旋3,4-双(对-二甲胺基苯基)已烷双碘甲烷盐,2

16、.分子对称法的实例分析（2） 川芎嗪（ligustrazine，2-23） 从中药川芎的活性成分，可用于治疗闭塞性血管疾病、冠心病、心绞痛。 根据其分子内对称性和杂环吡嗪合成法，以3-氨基丁酮-2（2-24）为原料，经互变异构两分子烯醇式原料自身缩合，再氧化制得（2-23）。,2.分子对称法的实例分析（3） 姜黄素（curcumin，2-38） 食品色素，具有抗突变和肿瘤化学预防作用 。 2,4-戊二酮（2-39）和香兰醛在硼酐催化下，应用Claisen-Schmidt反应一步合成。,1.模拟类推法的基本内容与注意事项 模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。 在应用模拟类推法设计药物合成工艺路线时，还必须与已有方法对比，注意比较类似化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的要点在于适当的类比和对有关化学反应的了解。,（四）模拟类推法,2.模拟类推法的实例分析（1） 祛痰药杜鹃素和紫花杜鹃素的合成