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1、抗肿瘤药,抗肿瘤药,细胞增殖周期 常用抗恶性肿瘤药物 抗恶性肿瘤药物的联合应用,细胞增殖周期的概念,抗恶性肿瘤药物分类,根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性，将抗肿瘤药分为两大类： 周期特异性药物（CCSA） 周期非特异性药物（CCNSA） 根据抗肿瘤作用的生化机制，可将抗肿瘤药分为五大类 干扰核酸生物合成的药物； 直接破坏DNA并阻止其复制的药物； 干扰转录过程阻止RNA复制的药物； 影响蛋白质合成的药物； 调节体内激素平衡的药物。,抗恶性肿瘤药物的联合应用,联合应用作用于不同细胞周期的药物 合用作用机理不同的药物 合用主要毒性反应不同的药物 根据药物抗肿瘤范围选择 给药方法 联合用药或单药治疗，
2、对早期健康状态较好的患者，有些药物如环磷酰胺、阿霉素、卡莫司汀、甲氨蝶呤等，一般采用大剂量间歇疗法，这样能发挥抑杀肿瘤细胞的最大作用，又有利于造血系统和免疫功能的修复，并减少耐药性的产生。,作用部位,药物阻断DNA合成作用环节,干扰核酸生物合成的药物,又称抗代谢药。这类药在化学结构上与机体所必需的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等化学结构类似，因此能与有关代谢物质发生特异性的对抗作用，从而干扰核酸，尤其是DNA的生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖。 本类药物主要作用于S期，属于周期特异性药物。,甲氨蝶呤（MTX）,结构与叶酸相似，可抑制二氢叶酸还原酶，使5，10-甲烯四氢叶酸的产生不足，影响DNA的
3、合成。 甲氨蝶呤还能抑制嘌呤核苷酸的生物合成，干扰RNA和蛋白质的合成，对肿瘤细胞产生抑制作用。 不良反应主要是骨髓抑制，表现出白细胞、血小板减少以及全血象下降。本品可致口腔及胃粘膜损害，也可引起脱发、皮炎等。妊娠初期用药可致畸胎或死胎。大剂量长期应用可致肝硬化和肾功能损害。,图,氟尿嘧啶（5-FU）,二氢叶酸合成酶抑制药，它在体内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），能竞争性抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸甲基化转变为脱氧胸苷酸，从而影响DNA的生物合成。 5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR）后，也能掺入RNA中干扰蛋白质的合成，故对其它各期细胞也有作用。 5-F
4、U有口腔及胃肠道粘膜损伤和骨髓抑制作用，可产生食欲不振、恶心、腹泻、口腔炎，除白细胞和血小板减少外，还可见巨幼红细胞性贫血，也可有脱发、皮炎、色素沉着等反应。,图,6-巯嘌呤（6-MP）,为嘌呤核苷酸互变抑制剂。在体内经次黄嘌呤鸟苷酸转移酶的催化变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为核苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，从而阻止DNA合成，对S期细胞最有效。 多见胃肠反应和骨髓抑制。少数患者可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。,图,阿糖胞苷,为DNA聚合酶抑制剂。结构类似于胞嘧啶核苷，进入体内在脱氧胞苷激酶催化下生成二或三磷酸胞苷，后者可抑制DNA聚合酶的活性而影响DNA的合成。 也可掺入DNA中干扰其
5、复制，S期细胞对其较敏感。 对骨髓的抑制可引起白细胞及血小板减少，久用胃肠道反应明显；并可引起转氨酶升高。,图,直接破坏DNA并阻止其复制的药物,烷化剂 抗生素类 博来霉素（争光霉素） 、丝裂霉素C（自力霉素） 破坏DNA的铂类配合物 顺铂、卡铂 拓扑异构酶抑制药 喜树碱和羟基喜树碱,图,图,烷化剂,含有活泼的烷化基团，易与细胞中功能基团起作用。以其本身的烷基取代这些基团的氢原子而起烷化反应形成交叉联结，产生脱嘌呤作用，使DNA链断裂。在DNA复制中又可使碱基配对错码，结果造成DNA结构和功能的损害，重者可致细胞死亡。 包括氮芥类（氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、甲酰溶瘤素等）、亚硝脲类（卡氮芥、
6、洛莫司汀等）、乙撑亚胺类（噻替派、白消安等）。 烷化剂为细胞周期非特异性药物。对肿瘤细胞和正常细胞的选择性不高，不良反应较多。,环磷酰胺（CTX）,环磷酰胺本身无抗肿瘤活性，进入机体后经肝细胞色素P-450氧化生成中间产物醛磷酰胺，后者经血循环转运到肿瘤细胞内，分解出磷酰氮芥，可与DNA发生烷化反应，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞生长繁殖。 静注常见恶心、呕吐，口服较轻。对骨髓有抑制作用，表现为白细胞减少。脱发的发生率较高，约3060。环磷酰胺的代谢产物丙烯醛对膀胱有刺激作用，常引起尿频、尿急、血尿、蛋白尿，应及时停药和多饮水。少数人可见有肝损害，黄疸和肝功不正常。,图,干扰转录过程阻止RNA复制
7、的药物,放线菌素D 放线菌素D（更生霉素）为放线菌产生的多肽抗生素。放线菌素D能嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶（G-C）碱基对之间与DNA结合成复合体，使DNA不能作为模板生成mRNA，从而使蛋白质合成受到抑制，阻止肿瘤细胞的生长。临床用于恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎等。 不良反应可见消化道反应，产生恶心、呕吐、腹泻、口腔粘膜红斑、溃疡等症状。对骨髓有抑制作用，可引起白细胞、血小板减少。对孕妇可引起畸胎。,图,柔红霉素（正定霉素）,柔红霉素属蒽环类抗生素，在体内能与DNA碱基对结合，破坏DNA的模板功能，阻止转录过程，从而抑制DNA和RNA的合成。临床治疗急性淋
8、巴细胞白血病、急性粒细胞白血病，与强的松、长春新碱合用可提高疗效。 不良反应可见骨髓抑制、口腔炎、脱发、胃肠道反应。对心脏的毒性较大可出现心动过速、心律失常、呼吸困难、低血压和心力衰竭。,图,影响蛋白质合成的药物,长春碱和长春新碱 微管蛋白活性抑制药，它们能与细胞微管蛋白结合干扰纺锤线微管蛋白的合成，使其变性，从而阻止微管装配形成纺锤丝，使细胞有丝分裂停止于中期，属周期特异性药物。长春碱的作用较长春新碱强。长春碱对急性白血病、何杰金病、绒毛膜上皮癌疗效较好。长春新碱对小儿急性淋巴细胞性白血病疗效较好。两药分别和其他类型抗癌药合用，可治疗多种癌瘤。长春碱主要引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少，也可
9、有脱发、恶心等不良反应。有时可引起外周神经症状，如四肢麻木疼痛等。长春新碱对骨髓抑制不明显，但对周围神经损害较严重。长春碱、长春新碱和秋水仙碱之间有交叉耐药性。,图,紫杉醇类,紫杉醇是由短叶紫杉或我国红豆杉的树皮中提取的有效成分。紫杉特尔是由植物 Taxus baccata针叶中提取巴卡丁浆果赤霉素并经半合成改造而成，其基本结构与紫杉醇相似，但来源较易，水溶性较高。 由于紫杉醇类独特的作用机制和对耐药细胞也有效，是近年来受到广泛重视的抗恶性肿瘤新药。紫杉醇类能促进微管聚合，同时抑制微管的解聚，从而使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止。紫杉特尔不良反应相对较少。,图,调节体内激素平衡的药物,某些与内分泌有关的组织的癌变都与相应激素失调有关，如乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢肿瘤、睾丸肿瘤和甲状腺癌等。用某些激素或拮抗剂改变体内激素平衡，可抑制这些肿瘤生长。如乳腺癌细胞雌激素受体阳性者应用雌激素治疗有效率在5060，阴性者则低于10。多数固醇类敏感的肿瘤有特殊的受体，如强的松敏感的淋巴肉瘤和雌激素敏感的乳腺癌和前列腺癌有相应的皮质激素、雌激素、雄激素的特殊受体。激素可抑制肿瘤生长，且无骨髓抑制等不良反应，但激素作用广泛，副作用多，需特别注意。,
