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1、中国药典2005年版的主要修订内容及背景,张启明 中国药品生物制品检定所 2004年7月,化学药品标准的研究和制定,张启明 中国药品生物制品检定所 2004年7月,药典的定义,药典系国家对所编纂制定的药品标准的统一集成并对其中共性要求给予统一的规定。药典已作为专有概念（Pharmacopoeia）为世界各国沿用至今。,国外药典的情况,I. NATIONAL,II. REGIONAL AND SUBREGIONAL,Africa Europe(30个国家执行）,III. INTERNATIONAL International Pharmacopoeia（Vol.5) WHO, Geneva,国际
2、药典着眼于基本药物 抗病毒、抗疟疾、抗结核药物 建立快速检验（基础测试）,国家药品标准分类,药典 局（部）颁新药转正 历版遗留 地标升国标 地标（取消） 企业内控标准 国家药品标准的统一,国内情况,1、地标升国标（3000种） 2、2005年版中国药典（3000种） 3、药典外的国标国家标准提高行动计划（项目完善、方法与限度提高）,2005年版药典主要变化,药典：凡例+品种正文+附录 附录：制剂通则+附录 检测方法 制剂通则：原则性要求+必检项目【 】,附录：制剂通则,片 剂,新增亚类 可溶片（外用、含漱等用） 缓释片、控释片（介质+缓慢+次数） 速溶片（口崩片） 脉冲片（迟释制剂） 中药肠溶
3、衣片由包衣前检重量差异改为包衣后检查,片 剂,增修订检查项目与要求 1、含片：原则上要求进行释放度检查； 2、分散片：【分散均匀性】作为必检项目； 3、可溶片：按【崩解时限】检查，3； 4、阴道泡腾片：检【发泡量】； 原则性要求：脆碎度（除另有规定，泡腾片等） 崩解时限：“如有少量不能通过筛网，但已软化或无硬芯者，可作 符合规定论” 化药泡腾片：“如有1片不能完全崩解，可复试1次” 胶囊加挡板（中药）,注 射 剂,1、修订分类、增加定义 （1）注射液：改为“小体积（100ml）溶液、 混悬、乳”。 静脉输液：即原“静脉滴注用注射液”, 100ml （与欧美不同）。 （2）注射用无菌粉末：冻干、
4、喷雾干燥、结晶 法得到的粉末、块状物。 （3）注射用浓溶液,注 射 剂,2、检查项目 增【澄明度】：改为可见异物并拟增仪器法过渡。 修【不溶性微粒】：供静脉“溶液型”注射液、粉针 （原为100ml以下不检）。 修【热原】或【细菌内毒素】: 供静脉用的注射液 或输液。 原则性要求 乳液型注射液不得有相分离“现象” 抗氧剂、抑菌剂问题（限制与限量、标签必须声明）,栓 剂,1、修订分类 直肠栓、阴道栓、尿道栓 2、检查项目 【微生物限度】：增订 美国法定、日本GMP、欧洲-法定,胶 囊 剂,1、修订分类、增加定义 缓释胶囊、控释胶囊 肠溶胶囊：补充“肠溶颗粒与小丸”（微丸胶囊不作为一 种分类 按释放
5、特性，USP亦然） 2、检查项目 原则性要求 内容物包衣颗粒的残留溶剂（参ICH分类制定限度）,软膏剂 乳膏剂 糊剂,1、修订分类、增加定义 乳膏剂 糊剂 单列 2、检查项目 原则性要求 混悬性软膏、糊剂强调粒度控制； 乳膏不得有相分离、酸败胀气等现象 无菌与微生物问题（7天改为14天）,眼 用 制 剂,1、分类与定义 眼用液体制剂：滴眼剂（原）洗眼剂、眼内 注射溶液 眼用半固体制剂：眼膏剂（原）眼用凝胶剂、 眼用乳膏剂 眼用固体制剂：眼丸剂、眼膜剂、眼内插入剂 眼药水片：,眼 用 制 剂,2、检查项目 混悬型滴眼剂 【沉降体积比】：单、多剂量均检 【金属性异物】：眼膏、眼用乳膏、眼用凝胶 【
6、含量均匀度】：单剂量眼用半固体或固体（2mg或 2%）或多剂量的半固体（2mg或2%） 【可见异物】：眼用液体制剂 【装量】：单剂量（标示量）；多剂量（按最低装）,眼 用 制 剂,原则性要求 眼用制剂应符合相应的制剂要求 眼用制剂应于阴凉处（20）？ 多剂量眼用制剂开启后不应超过4周（标签应注）,丸 剂,1、分类与定义 滴丸、糖丸、原小丸：增订；粒径0.52.5mm 2、检查项目 【重量差异】：增单剂量小丸的检查 原则性要求：包衣丸剂应检查残留溶剂,气雾剂 粉雾剂 喷雾剂,1、分类与定义 吸入： 增 吸入喷雾剂 非吸入：增 非吸入喷雾剂 外用： 增 外用粉雾剂,气 雾 剂,2、检查项目 【雾滴
7、（粒）分布】：原有效部位药物沉积量吸入气 雾剂、吸入粉雾剂、吸入喷雾剂 【喷射速率】：非定量气雾剂（非吸入） 【喷出总量】：非定量气雾剂（非吸入）增，原只为外 用喷雾剂 【无菌】：用于烧伤、严重损伤或溃疡的气雾剂、粉雾 剂、喷雾剂 (原只为外用气雾剂、外用喷雾剂) 【含量均匀度】：胶囊型及泡囊型粉雾剂（2mg或 2%）,植 入 剂,严封 无菌固体条、块注射或手术,糖 浆 剂,含糖量问题 45% 欧洲药典 尤应注意抑菌能力问题 45%65%的口服溶液转为糖浆，微生物限度作为必检项目。,颗 粒 剂,1、分类与定义 普通可溶颗粒（颗粒）、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒 2、检查项目
8、 【粒度】与原一致；删细粒剂 【干燥失重】含糖颗粒80 减压干燥； 通常在105干燥 【溶化性】混悬颗粒除外,颗 粒 剂,原则性要求 混悬颗粒：应进行溶出度检查 肠溶、缓释、控释颗粒：应进行释放度检查 2mg或2%的颗粒：应进行含量均匀度检查 薄膜包衣颗粒：应进行有机残留溶剂检查,口服溶液剂 口服混悬剂 口服乳剂,1、分类与定义 口服溶液剂、混悬剂、乳剂 口服滴剂作为上述剂型的特指与补充 2、检查项目 【沉降体积比】：单剂量口服混悬剂亦检,口服溶液剂 口服混悬剂 口服乳剂,【装量】：单剂量（标示量）；多剂量 （按最低装量） 【含量均匀度】：2mg或2%，限度为20% 原则性要求：口服乳剂：以半
9、径10cm， 4000rpm，15，不得分层。 口服混悬剂标签上应注明“用前摇匀”、滴剂标明滴与毫升数换算。,散 剂,1、分类与定义 2、检查项目 【干燥失重】：一般散剂105干燥；含糖散剂80 减压干燥。 【装量】：单剂量（标示量）；多剂量（按最低装量） 【装量差异】：与平均装量（标示装量）比较 原则性要求：局部用散剂应做粒度检查 局部用散剂最细粉,耳 用 制 剂,1、分类与定义 耳用液体：滴耳剂、洗耳剂、耳用喷雾剂 耳用半固体：耳用软膏、乳膏、凝胶 耳用固体：耳用散剂、耳丸,耳 用 制 剂,2、检查项目 【装量】：单剂量（标示量）；多剂量（按最 低装量） 【含量均匀度】：单剂量半固体或固体
10、（2mg 或2%） 原则性要求： 耳用制剂应符合相应剂型规定； 多剂型开启后就不超过4周（标签应注明）,鼻 用 制 剂,1、分类与定义 鼻用液体：滴鼻剂、洗鼻剂、鼻用喷雾剂 鼻用半固体：鼻用软膏、乳膏、凝胶 鼻用固体：鼻用散剂、粉雾剂、棒剂 2、检查项目 【装量】：单剂量（标示量）；多剂量 （按最低装量）,鼻 用 制 剂,【含量均匀度】：单剂量半固体或固体 （2mg或2%） 【无菌】：用于手术或严重损伤的鼻用制剂 原则性要求： 鼻用制剂应符合相应剂型的规定 多剂量开启后应不超过4周（标签应注明）,洗剂 冲洗剂 灌肠剂,1、分类与定义 冲洗剂、灌肠剂、增订 2、检查项目 【装量】 单剂量（标示量
11、）；多剂量（按最低装量） 【无菌】冲洗剂应无菌 【微生物限度】 洗剂 灌肠剂 【热原】或【内毒素】 冲洗剂,洗剂 冲洗剂 灌肠剂,原则性要求： 冲洗剂（应澄明）与血液等，一次性使用。 冲洗剂应严封，灌肠剂应密封，洗剂应密闭。 洗剂、灌肠剂开启后应不超过4周（标签应 注明，欧洲强调抑菌剂或无菌）。,搽剂 涂剂 涂膜剂,1、分类与定义 涂剂、涂膜剂、增订 2、检查项目 【装量】:单剂量（标示量）；多剂量 （按最低装量）。 原则性要求： 开启后应不超过4周（标签应注明）。,凝 胶 剂,1、分类与定义 乳胶剂、胶浆剂增补 2、检查项目 【无菌】用于严重损伤的凝胶剂 【粒度】混悬型凝胶剂 不得检出180
12、m,贴 剂,1、分类与定义 药物贮库-（缓控释层）-粘合剂层-皮肤-大循环 2、检查项目 【重量差异】、【面积差异】 删 【含量均匀度】：均应检查（原为2mg或2%） 【粘附力】：增（初粘力、持粘力、剥离强度） 【微生物限度】：增 原则性要求： 压敏胶中如采用有害溶剂，应检残留溶剂 标签中应注明：每帖剂量、作用时间、有效面积 及单位时间释放量（透皮贴）。,附录 检测方法, A 紫外-可见分光光度法,1、术语 紫外-可见分光光度法紫外分光 光度法 吸光度吸收度 2、仪器校正 吸光度准确度, A 紫外-可见分光光度法,3、对溶剂的要求 截止使用波长 4、狭缝宽度 小于波带半高宽的1/10，以 不减
13、小吸光度为准。 5、溶液pH值对吸收的影响 6、计算分光光度法 一般不宜用作含量测度应慎重 7、比色法 作为测定法之一合并于本法中, C 红外分光光度法,1、波数精度 由2000-400cm-14cm-1和4000-2000cm-18cm-1 改为1000cm-11cm-1和3000cm-15cm-1。 2、分辨率 1583-1589cm-112%T 2851-2870cm-118%T 3、同一化合物收入不同卷次，以后卷图谱为准， 前卷图谱仅作参考。, C 红外分光光度法,4、多晶问题 （1）规定样品前处理方法 （2）当未规定药用晶型时，可采用对照品， 并用适当溶剂并行重结晶。 5、制剂的红外
14、鉴别 （1）品种正文中规定预处理方法 （2）辅料无干扰，与原料药的标准图比对。 （3）如辅料干扰不能完全消除，在指纹区可 规定35个待测成份的特征吸收峰(cm-1)， 其误差应小于0.5%。, D 原子吸收分光光度法,删除杂质检查法（相当于标准加入法，无实用性）。, E 荧光分析法,原测定方法为单点比较法，并规定Rx/Rr=0.52.0，如比值不在此范围，应调节浓度后再测。 荧光线性范围窄，当偏离线性时，改用工作曲线法。, B 薄层色谱,一、仪器与材料 1、固定相或载体 粒径1040m540m 2、喷雾器、显色剂与荧光检测（增） 二、操作方法 1、点样 点样直径24mm，点间距1.02.0cm
15、 2、展开 单向、双向、多次 3、薄层扫描（删去）, B 薄层色谱,三、系统适用性试验（新增） 1、检测灵敏度 限度对照溶液应显示清晰斑点 2、比移值 鉴别，杂质定位 3、分离度 待测物中难分离物质对应能清晰分离 鉴别 待测对照品与结构相似的参照物应分离 杂质检查 杂质对照品与待测物主成分应分离, B 薄层色谱,四、测定法（新增） 鉴别 同浓度对照品溶液 颜色与位置应一致 斑点大小与颜色深浅也应大致相同 杂质检查 杂质对照品、自身对照、 杂质斑点数、单个杂质量、杂质总量 五、检视（新增） 本色、显色、荧光、荧光猝灭等, D 高效液相色谱法,1、色谱柱：柱性能（载体的形状、粒径、孔径、 表面积等、化学修饰），手性柱 2、检测器：UV、F、DR、EC、ELS、 MS等 采用ELSD时，由实验决定是否需要进 行对数转换。 3、系统适用性试验： 二个主要指标 （1）难分离物质对的分离度 （2）重复性, D 高效液相色谱法,4、拖尾因子 0.95T1.05 峰高法定量 5、明确了杂质测定中准确积分的涵义 C0.5%， RSD10% 0.5%C2%, RSD5% C2%， RSD2% 6、在加校正因子的自身对照法中，明确了以主成 分为参照的相对保留时间，用于规定杂质的定 位，并
