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1、HVAC系统在药品GMP中的作用和意义-HVAC系统设计和验证,2020/8/4,2,欧盟、FDA、PIC/S、WHO、TGA和我国GMP的比较设计和验证的参考依据,ISPE 制药工程指南制药工程指南.doc Guidance for Industry：Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing - Current Good Manufacturing Practice（September 2004）FDA CGMP 中文 Quality assurance of pharmaceuticals Volume 2, 2nd upda
2、ted edition Good manufacturing practices and inspection, Sterile pharmaceutical products WHO 2006 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products 2008-02 EU CGMP欧盟GMP2008版2008_02_12_gmp_annex1.pdf 中文,2020/
3、8/4,3,欧盟、FDA、PIC/S、WHO、TGA和我国GMP的比较设计和验证的参考依据,PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology Technical Report No.13 Revised Fundamentals of an Environmental Monitoring Program PDA PIC/S CGMP GMP2009PICGMP.pdf GMP2009PICS GMP2006中文.doc ISO 14644 洁净室以及相关环境控制 ISO 14698洁净室以及相关环境控制微生物 GB 50073-2002
4、洁净厂房设计规范 JGJ 71 洁净室施工及验收规范 GB 1629216294医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法 药品生产质量管理规范GMP2009,2020/8/4,5,HVAC的设计原则,生产工艺一般由设施内部或邻近区域其它功能辅助支持。包括仓储，办公室和实验室。 生产设施的每个因素设计都应有助于最小化污染风险。例如，外来污染通过采用人员更衣制度或组分的前处理达到最小化。生产环境通过空气过滤，空气流和加压方式控制。封闭环境通过物理隔离如墙等达到。人员和物料从一个区域进入另一个区域，同时要保持产品受到要求的保护，工程师必须将设施作为一个整体考虑而不是单独分离个体。,20
5、20/8/4,6,定义,微粒粒径气溶胶含尘浓度 空气洁净度洁净度级别 洁净室洁净工作区 传递窗气闸缓冲室 空态静态动态 浮游菌沉降菌表面接触菌 DQIQOQPQ 报警限度纠偏限度,2020/8/4,7,生产环境的污染,与生产环境质量相关的微粒污染 微生物的污染途径通常有4种： A：自身污染由于患者或工作人员自身带菌而污染 B：接触污染由于和非完全无菌的用具，器械和人的接触而污染 C：空气污染由于空气中所含细菌的沉降、附着或被吸入而污染 D：其他污染由于昆虫等其他因素而污染 细菌还可能产生毒性物质、色素等代谢产物,2020/8/4,8,产品或组件的生物负荷,原材料 水 组件 生产环境 制剂的工艺
6、过程 设备 抑制微生物的活动 防腐剂的选择 其他,2020/8/4,9,人体是微生物和颗粒污染的主要来源,颗粒无处不在 人眼可见最小颗粒为30微米 坐着不动能产生100,000个颗粒 行走能产生5,000,000个颗粒 跑动能产生15,000,000个颗粒 微生物在空气和人体内外表面 包括细菌、病毒、霉菌和酵母 人体携带的微生物数量惊人，且根据个人卫生习惯的不通因人而异,2020/8/4,10,微生物污染难以察觉的污染源,一个字母“D”的发音可产生30个颗粒（=5um） 一个字母“P”的发音可产生100个颗粒（=5um） 说话1分钟可产生15,000-20,000个颗粒（=5um） 咳嗽可产生
7、700,000-20,000个颗粒（=5um） 打喷嚏可产生1,400,000-20,000个颗粒（=5um）,2020/8/4,11,污染源,2020/8/4,12,空气净化的主要过程,空气净化主要的过程一是利用过滤器有效地控制送入室内的全部空气的洁净度，由于细菌都会依附在微粒上，微粒过滤同时也滤掉了细菌； 二是利用合理的气流组织排除已经发生的污染，由送风口送入洁净空气，使室内产生的微粒和细菌被洁净空气稀释后强迫其由回风口进入系统的回风管路，在空调设备的混合段和从室外引入的经过过滤的新风混合，再经过进一步过滤后又进入室内，通过反复的循环就可以把污染控制在一个稳定的水平上，这个水平就应该低于相
8、应的洁净度级别； 三是通过调整，使不同级别洁净室室内的空气静压大于5帕（包括与非洁净区），与室外大气大于10帕，防止外界污染或交叉污染从门或各种缝隙部位侵入室内。,2020/8/4,13,空气净化系统的三级过滤示意图,2020/8/4,14,HVAC的布局原则,厂房和设备的选址、设计、建造、改造和维护必须符合药品生产要求。为避免交叉污染、积灰以及对产品质量的不良影响，厂房和设备的设计和布局应能最大限度降低发生差错的风险，有利于清洁和维护。 应根据厂房及生产保护措施综合考虑选址问题，厂房所处的环境应能最大限度降低物料或产品遭受污染的风险。,2020/8/4,15,HVAC的布局原则,厂房应适当维
9、护，应确保维修活动不影响产品的质量。厂房应按详细的书面规程进行清洁或必要的消毒。 厂房应有适当的照明、温湿度和通风，确保生产和贮存的药品质量以及相关设备的性能不直接或间接地受其影响。 厂房的设计和装备应能有效防止昆虫或其它动物的进入。 应采取适当措施，防止未经批准的人员进入。生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道。,2020/8/4,16,HVAC的布局原则,洁净房间一般被设计程有特殊目的地功能性单元。一个正确设计的洁净房间是由容易清洁和消毒的材料制成的。好的设计的样本的特征包括无缝、楼板与墙的接口应该圆滑。楼板、墙体、天花板应该平滑、坚硬的表面可以清洗。天花板和HEPA过滤器的层
10、应该被设计成能够保护无菌物料不被污染。洁净房间而且应该不含有不必要的装置和固定设备，物料。 处理设备和系统应该装有消毒装置和阀门。一致认为，地漏不应该出现在无菌房间内。 如果可行，设备应该被设计能够灭菌。为了改善灭菌，安装简单应该也是重要的考量。关于洁净房间的环境的设备设计的影响也应涉及。积聚微粒的平面和凹凸物都应该避免。在严格区域，设备不应该阻隔气流。 改变控制系统应该涉及由空气处理系统或设备的关闭而引起的非典型性环境，也应涉及建筑活动在设备控制上的影响。,2020/8/4,17,HVAC的布局原则,房间完整性很关键时，应最小化设备与建筑材料/涂料的接触面。当不能避免时，设备的位置应保证可以
11、从设备四周轻易接触设备，以方面设备在密封房间内安装，清洁和保养。 如可能，功能分布和管道应位于洁净室外，设置在邻近独立多样房内以便于保养维修。 设备可交换性也应和日常/长期保养/替换问题一起被说明，如可能应将接触要求也加入设计中。,2020/8/4,18,HVAC的布局原则,建筑内部的一般管道和功能分布应通过水平和垂直分布区分配阐明。 HVAC产生的气流模式应与设备布局比较，确保不符合要求的乱流或死角在关键区内不存在，且气流应位于产品接触面可能被污染的区域。 隔断隔离技术的采用会严重影响隔断隔离装置内物流以及人员的接近 在无菌中心区应避免平坦表面，以防止对层流造成不必要的干扰。 无菌加工区不允
12、许有水槽,2020/8/4,19,生产区,为降低由交叉污染所致严重药害的风险，一些特殊药品，如高致敏药品（如青霉素类）或生物制品（如用活性微生物制备而成）必须采用专用和独立的生产设施。某些抗生素、激素、细胞毒素、高活性药物类产品，不应和非医药产品使用同一生产设施；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，则可通过阶段生产方式共用同一生产设施。药品生产厂房不得用于杀虫剂和除草剂等工业毒性物品的生产。 厂房应按生产工艺流程及相应洁净级别要求合理布局。 GMP2009GMP090505附件2：药品生产.pdf,2020/8/4,20,生产区,工作区和中间物料存贮区应有足够的空间，以有序地存放设
13、备和物料，避免不同药品或组分混淆，避免交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。 原辅料、内包装材料、中间产品或待包装产品暴露环境的内表面（墙壁、地面、天棚）应平整光滑，无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，便于有效清洁和必要时进行消毒。 管道、照明设施、送风口和其它公用设施的设计和安装应避免出现难以清洁的部位。应尽可能做到在生产区外部对它们进行维护。,2020/8/4,21,生产区,排水设施应大小适宜，安装防止倒灌的装置。应尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。 应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况配置空调净化系统，以利于生产区有效的通风（包括温度控制、必要的湿度
14、控制和空气净化过滤）。 原辅料的称量通常应在专门设计的称量室内进行。 在产尘区域（如干品的取样、称量、混合、生产和包装区域）内，应采取专门的措施避免交叉污染并便于清洁。,2020/8/4,22,无菌生产区,无菌生产区是产品很可能暴露在环境中的区域。灌装点至少要求100级环境，单向层流保护。 无菌生产区嵌套在为最小化对无菌条件挑战而设计的保护罩内。但是，生产要发生，无菌区必须配备适当物料，设备，服务和人员。对于无菌生产，良好的人流和物流是保持工艺安全性和工艺环境的必要条件。已经通过空气过滤，气流，适当的压差等方法建立了所要求的环境标准，保证环境质量不因为潜在污染的进入（如通过服装或容器带入）而受
15、到影响很重要。这通过人流，物流和设备移动的合理规划，通过确保所有批准的洁净室表面设计都方便清洁，消毒和灭菌（如可行）来控制。整个无菌生产区都要求如此高质量的表面，关键工艺区对表面的要求最高。 周围辅助区的设计也同等重要，只有这样才能确保关键区域符合GMP要求。,2020/8/4,23,产品保护,无菌加工区是产品配制，灌封（通常灌装进西林瓶，安瓿或预先灌装好的针筒）的区域。在这些操作期间产品和容器/密封系统的保护是至关重要的，因此必须控制人流和物流。为了达到洁净操作和肮脏操作的合理分离，设计整体设施布局时必须仔细考虑所有特征。 HVAC设计和洁净室分级应与动态环境相关。工程师应了解微粒和微生物污
16、染的来源以及空气质量在生产期间可以保持的各种方法，如过滤法，洁净喷淋等。 关键加工区周围有保护嵌套区 严格控制关键区域进出活动 相关行为控制，如接触部分的清洁/灭菌等,2020/8/4,24,嵌套生产区（壳式屏障系统）,2020/8/4,25,生产流程图,2020/8/4,26,位置规划示例,2020/8/4,27,无菌生产区布局示例,2020/8/4,28,HVAC系统的资本成本,设计师应确保符合所有现行施工，安全，卫生和环境法规，同时也应考虑将来工艺弹性要求的选择。 无菌生产的HVAC系统价格昂贵，占了总设施成本中很大的比例。一个系统的资本成本可以差异很大，取决于整个设计阶段作出的决定。影响HVAC成本的主要因素如下： 无菌加工区的大小。这应在不影响物流和产品质量的基础上最优化设计（HVAC的大小会相应最优化） 车间的备用原则考虑这可能要基于故障模式风险分析。通常没有必要双倍主要的HVAC车间项目。 设计的简单性。过分复杂的方案成本更高，且更可能有失败趋势。 HVAC设计和其它设施方面的整合，尤其是房间布局，工艺设备和其它功能。,2020/8/4,29,HVAC系统的运行
