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1、透明质酸的研究进展,大 纲,A,透明质酸的概况,B,透明质酸的理化性质及生理功能,C,透明质酸的制备,D,透明质酸的应用,透明质酸的概况,透明质酸 ( Hyaluronicacid简称 HA) ，又名玻璃酸，是一种高分子量的直链多糖 1934年Meyel和 Palmerl首次从牛眼的玻璃体组织分离出玻璃酸及其钠盐，以后将玻璃酸及其反离子所生成的离子对或盐统称为hyaluronan(HA) 由(1-3)-2-乙酰氨基-2-脱氧-D-葡萄糖(1-4 )-D-D-葡萄糖醛酸双糖重复单位所组成的直链粘多糖，其分子量一般在5 8 0 0万，依来源和制取方式而定 透明质酸存在于结缔组织如关节、玻璃体、滑液
2、、脐带、软骨、皮肤、鸡冠 、A族和 C族溶血性链球菌和华顿胶中，以满足一些重要的功能如韧性、支持结构以及细胞的代谢调节,透明质酸的存在形式,Hyaluronic Acid (透明质酸) Sodium Hialuronate (透明质酸钠) Hyaluronan(透明质多糖) 自然界存在的透明质酸通常连接着钠分子。 透明质酸或透明质酸盐的定义更准确地反映了它的真实存在形式。在活体中，它以多离子聚合体的形式存在，而非酸的质子化形式,透明质酸的理化性质及生理功能,理化性质 强亲水性，溶液中HA亲和的水分约为其本身重量的 1000倍 独特的流体力学性质。HA水溶液有着 良好的粘弹性和应变性 HA参与构
3、成蛋白聚糖聚合体，在生理状态下，HA 与其他糖胺聚糖 ( 如硫酸软骨素、硫酸角质素等)协同连接到核心蛋白上，构成蛋白聚糖聚合体。 生理功能 HA对巨嗜细胞、粒细胞、淋巴细胞、自然杀伤细胞 ( N K)等均有一定作用。H A还可加速创面愈合。,透明质酸的制备方法,1.组织提取法（动物源性） 制备 H A的常用原料有鸡冠、脐带、眼玻璃体、猪皮等，主要工艺过程包括提取、 除杂、沉淀和分级分离 2.微生物发酵法 （非动物源性） 利用微生物发酵生成 H A 非动物源性透明质酸，相比之下: 动物源性透明质酸纯度不够，含有动物性抗原，容易引起过敏反应或变态反应 动物源性的透明质酸需要通过高热消毒，会影响透明
4、质酸的活性,7,膀胱粘膜表面有一层氨基葡萄糖保护层（GAG层），其成分包括透明质酸、肝素、硫酸软骨素 、硫酸皮肤素、硫酸角蛋白。 GAG层已被认为是移行上皮抵抗尿中刺激物的主要防护机制。,膀胱粘膜保护层氨基葡萄糖（GAG）层,多聚体与膀胱上皮的结合示意图,正常状态,疾病状态,膀胱上皮,结合点,多聚体,9,正常状态,疾病状态,修复缺损 的GAG层,重建膀胱粘 膜防御功能,避免潜在的炎症 物质对膀胱的侵害,临时替代缺损的GAG层,减轻膀胱炎症过程,缓解膀胱刺激征,透明质酸,作用机理,GAG layer（GAG层）缺损,Interstitial Cystitis (PBS/IC)（间质性膀胱炎） R
5、adiation induced Cystitis（放射引起的膀胱炎） Recurrent Bacterial Cystitis（复发性细菌性膀胱炎） Hemorrhagic Cystitis （出血性膀胱炎） Overactive Bladder?（膀胱过度活动征） Chronic Non Bacterial Prostatitis?（慢性非细菌性前列腺炎） Chronic Pelvic Pain?（慢性盆底疼痛）,临 床 应 用,一、难治性非细菌性膀胱炎,膀胱内灌注透明质酸钠治疗难治性非细菌性膀胱炎的多中心试验,20例顽固性非细菌性膀胱炎，男1例，女19例。年龄22-68岁，平均47岁。病
6、程1个月-30年。其中大于1年的16例。治疗方法1周1次*4次，然后4周1次*2次，随访16周。 除1例患者中途退出外，共19例患者完成了16周随访。,中华泌尿外科杂志，2006，27（7）：483-485,结果,P0.001,结论,膀胱内灌注透明质酸对顽固性非细菌性膀胱炎患者的尿路刺激症状有明显的改善作用。,临 床 应 用,二、慢性复发性细菌性膀胱炎,细菌性膀胱炎约占尿路感染（UTI）总数的50%70%。大约有1/3的成年女性在其一生中曾患过尿路感染1。大约有25%的急性膀胱炎可发展为复发性感染，其中1/3在3个月内复发或再感染，75% 80%在第1次感染2月内有复发2 传统上RBC用间歇或
7、长期抗菌药物治疗，但抗感染治疗仅能控制某次感染，而使效果有限且短暂，仍然不能很好的控制复发。长期使用容易产生耐药菌，部份妇女的细菌性膀胱炎会一直复发，导致持续依赖抗生素治疗。,疾病基础,1、Valiquette LUrinary tract infections in womenJCan J Urol，2001，8(1)：6-12 2、RonaldAThe etiologyof urinary tractinfection：traditional and emerging pathogensJDis Mon，2003，49(2)：71-82,各种原因损伤 膀胱粘膜,附着在粘膜表层的 GAG层也
8、受到破坏,细菌等有害物质通 过缺损的GAG层进 入膀胱内壁,慢性复发性细菌性膀胱炎,膀胱内灌注透明质酸治疗慢性复发性细菌性膀胱炎的效果,27-40岁女性20名均有复发性泌尿道感染病史，接受透明质酸膀胱内灌注，每次40mg，1周1次，4周后改为1个月1次，直至4个月。 第一次灌注前15名有广泛的损伤和黏膜上皮纤维化，5名显示中度增生，治疗4周后再次活检，显示14名（70%）膀胱黏膜愈合加速，膀胱纤维化受抑。6名患者没有相关的组织学增生。所有患者在治疗结束时均无复发。,Lianos E.et al. Journal of Endourology Jul 2005,结 论,透明质酸可以有效促进膀胱黏
9、膜上皮愈合及抑制纤维化,实验方案：40例患者，接受膀胱灌注西施泰治疗（40mg/50ml），每周一次，4周后改为每月一次，直至4个月。,结论：能显著改善患者症状，延长复发间隔时间，减少复发次数。,Constantinides et al., Preliminary results from the use of HA as a preventative agent for recurrent cystitis in female. BJU Intern., 93: 1262-1266, 2004.,膀胱内灌注透明质酸预防复发性细菌性膀胱炎的研究,P0.001,In the treatment
10、of RBC（治疗RBC的研究）,Study of M. Lipovac 286(1):H13-21,动物实验表明放射线可使线粒体的一氧化氮合酶含量增加，产生的一氧化氮导致膀胱上皮粘膜细胞脱落，失去了上皮的保护和渗透性屏障，大量水分和尿素渗入膀胱平滑肌层，使神经过度兴奋，逼尿肌功能紊乱，从而产生突发性、无痛性血尿，并可伴膀胱刺激症状2。,放射对膀胱的损伤主要表现在膀胱粘膜的改变1,疾病基础,当放射线照射子宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌等盆腔脏器恶性肿瘤时，膀胱不可避免的会受到放射性损伤。其中宫颈癌放疗患者最常见。 现有治疗针对已出现的放射性膀胱炎进行对症治疗，治疗方法无统一标准，临床治疗难以彻底治愈
11、。,疾病基础,Treatment of Post- hematopoietic Stem Cell Transplantation Hemorrhagic Cystitis with Intravesical Sodium Hyaluronate膀胱内灌注透明质酸钠治疗造血干细胞移植后出血性膀胱炎,Miodosky, 2006,HC Definition（出血性膀胱炎的定义）,Hemorrhagic Cystitis（出血性膀胱炎）: （除外妇科相关的出血，肾病和/或细菌或下尿路的真菌感染导致等其他原因出现的肉眼血尿）,Hemorrhagic Cystitis（出血性膀胱炎）,Complica
12、tion observed after high-dose chemoradiotherapy, mainly in hematopoietc stem cell transplantation (HSCT). （大剂量化放疗后，主要是造血干细胞移植后出现的并发症） Early-onset 1 w. （晚发型1周） Viral reactivation + Difuse bladder mucosa inflammation （病毒再激活 + 弥漫性膀胱粘膜炎症）,I: Microscopic Hematuria （ 镜下血尿） II: Macroscopic Hematuria （ 肉眼血尿
13、） III: Macro Hem + Presence of clots and/or necessity of blood transfusions （肉眼血尿+出现血块和/或必要时输血） IV: Life-threatening bleeding requiring surgical intervention （出血威胁到生命，需要外科手术介入来止血）,HC Severity（HC根据严重程度分级）,Study（研究）,123 patients who underwent HSCT, 7 developed clinically significant HC (6%) 【123位患者接受造
14、血干细胞移植，7位发展为临床上严重的HC（6%）】 Median Time: 30 d. after transplantation （ 平均发病时间：移植后30天） 1 Early transplantation（1例移植早期发病） 7 6 Late-onset（6例晚期发病） Grade III （为III 级）,HC Treatment（HC治疗）,Cystistat 1 Vial （西施泰） （ 1瓶） Slow instillation through a Foley catheter （通过气囊导尿管缓慢灌注） Minimum time in bladder: 20 min （保持
15、在膀胱内最少20分钟） When no response 7 d. later, another instillation （如果7天内没有任何反应，之后再次灌注） All patients received hyperhydration and transfusion support （所有患者接受水疗和输血支持）,Results（结果）,4 patients improved W1 （ 4位患者1周后得到改善） 2 patients improved W2 （2位患者2周后得到改善） 1 patient did not improve （1位患者未得到改善） Treatment with
16、Cystistat initiated 3 d. after the development of symptoms （症状出现后开始的3天接受西施泰治疗）,结果： 治疗结束时，西施泰组病人的放射毒性水平降低了46% 治疗结束时（第7周），西施泰组病人的最大放射毒性水平为级，而常规治疗组仍有24%的病人为2级（p 0.0001） 随访两个月时（第15周），常规治疗组有20%的病人出现级放射毒性，而西施泰治疗组无一例出现（p0.0025） 西施泰组仅出现一例尿道感染，而常规治疗组则有四例尿道感染发生 常规治疗组有两例病人因为放射毒性需推迟放疗计划，而西施泰组没有病人中断放疗计划,实验方案： 90例接受外部和近距离放疗的宫颈癌患者 常规治疗组：45例，接受标准放射治疗 西施泰组：45例，在每周接受标准放射治疗时，进行膀胱灌注透明质酸（40mg/50ml，保留30分钟）,试验报道：透明质酸在预防放疗诱导的膀胱炎方面的应用
