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1、,统计分析在药学领域的应用（3）,2018年02月02日,CONTENTS,目 录,1 统计分析在药品稳定性研究中的应用,稳定性研究监测点的选择与法规符合性 稳定性研究数据的回归评价 ,影响因素：光照、温度、湿度等，导致有效成分变化。 目的：找到影响因素与结果之间的相关性，从而能够给出适合的储存条件下可以相对稳定贮存的期限，考察变化趋势。做预测就是做回归。 稳定性研究一定是以市售包装包装进行，研究应尽可能降维处理，仅为与时间的相关性，连续3批之间无其他条件差异性，特别是用于注册申报考察的样品。 试验样品：影响因素试验通常只需1个批次的样品；如试验结果不明确，则应加试2个批次样品。加速试验和长期
2、试验通常采用至少连续3个批次的样品进行。,稳定性研究监测点的选择与法规符合性 ,稳定性研究,稳定性研究监测点的选择与法规符合性 ,制剂质量的“显著变化”定义为： 1.含量与初始值相差5%（初始值是100%），任意两点间移动极差不超过5%。 2.任何降解产物超出有效期标准规定的限度。 3.外观、物理性质、功能性试验（如：颜色、相分离、再分散性、沉淀或聚集、硬度、每揿剂量）不符合。一些物理性质（如：栓剂变软、霜剂熔化）的 变化可能会在加速试验条件下出现； “显著变化”还包括： 1.pH值不符合规定； 2.12个剂量单位的溶出度不符合规定。,显著性变化,稳定性研究监测点的选择与法规符合性 ,稳定性研
3、究统计分析：应对可能会随时间变化的定量指标（通常为活性成分的含量、降解产 物的水平及其他相关的质量属性等）进行统计分析，具体方法是： 1. 将平均曲线的95%单侧置信限与认可标准的相交点所对应的时间 点作为有效期（复检期）。 2.对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验，P值0.25， 批次间的变异较小，即（无显著性差异）；P值0.25，批次间的变异较大，不能合并分析，有效期（复检期）应依据其中最短批次的时间确定。,回归曲线：时间和初始值矩阵（非规律性、直接引用四分位法切比雪夫定理）,经常用到的比对性的差异评估，选择方差分析和卡方检验 方差分析(ANOVA)：用于两个及两个以上样本均数差别
4、的显著性检验，比较振幅差异比较。 卡方检验：百分数如：合格品率，一次到货率。包括取样是否有代表性，偏差整改后是否有效。,方差分析和卡方检验,稳定性研究数据的回归评价,稳定性研究数据的回归评价,稳定性研究数据的回归评价,稳定性研究数据的回归评价,回归方程 批次 稳定期 结果 = 0.32660 -0.03358月 6.2197 结果 = 0.41642 -0.04434月 6.6974 结果 = 0.42019 -0.04425月 6.2197,模型汇总 S R-sq R-sq（调整） R-sq(预测) 0.0102536 99.23% 98.80% 95.13% P=0.000,因素“月份”、
5、“批次”、“月份和批次的交互作用”三个P值（P=0.000）均小于0.25，“月份”、“批次”及“月和批次的交互作用”均非常显著，表明产品A每个批次的回归方程具有不同的截距和斜率。,2 统计分析在持续工艺确认中的应用,第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒， 并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。 无菌附录（第十条-八）应当按照质量风险管理的原則对C 级洁净区和D 级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。,GMP条文,持续工艺确认的设计与实施,持续工艺确认
6、的设计与实施都依据数据统计分布 数据采集应当基于验证（首次验证、重大变更验证）数据分类 数据分析结果警戒限、行动限设定（与变更）基于切比雪夫定理（箱线图、散点图、连线图） 数据统计基础的年度验证计划（主计划）的起草则是根据单值移动极差图来确定,持续工艺确认与统计,警戒限和纠偏限,警戒限度（UCL）、纠偏限度(LCL) ：首选公差四分位法（基于切比雪夫定理）；备选以正态分布为前提的2倍标准差（警戒限）、3倍标准差（行动限）；部分情况采用阈值法，将数据由大到小排列，分布选取对应个数的1%或5%作行动限和警戒限。,持续工艺确认的设计与实施,1.估计频数分布 一个服从正态分布的变量只要知道其均数与标准
7、差就可根据公式即可估计任意取值范围内频数比例。 2. 为许多统计方法的理论基础。检验、方差分析、相关和回归分析等多种统计方法均要求分析的指标服从正态分布。,正态分布,持续工艺确认的设计与实施,置信区间,1.“可靠程度”，是用概率来度量的。每100次有多少次是可信的。 2. 置信水平记作1- ，这里 是一个很小的正数，称为显著水平。,控制图-均值-移动极差 I-MR,I-MR可以忽略正态性，适用范围非常广，可用于水系统、杂质、年度质量回顾等。 备注：统计过程控制主要解决：过程运行状态是否稳定（I-MR），过程能力是否充分(CPK)。,正态图、箱体图、均值中位数比较图制作,常见正态图,高原型,双峰
8、型,离岛型,I-MR控制图制作方法,持续工艺确认-案例1,要对某片剂产品的制片工序进行工艺验证，要求该产品片重为100mg.质量标准为93.5-106.5mg之间，否则为不合格。随机抽取25样本，见表。判断该产品制片工序是否符合工艺验证的验收标准。,数据：样本均数=99.74mg，样本标准-0.81mg，样本量n=25,置信度95%，覆盖率95%。,判断结果：容忍区间97.61mg-101.87mg在控制限93.5-106.5mg之间。说明该工序具有95%置信度和95%测试值都在质量标准内。,持续工艺确认-案例2,某药品成品收率,持续工艺确认-案例3成品收率,正态分布：P0.05, 期望0.4
9、 平直型：计算值，数据分布不够宽，灵敏度不够 箱线图：查报警 均值和中位数95%置信区间是否重叠区域50%，应该在75%以上,持续工艺确认-案例4-含量,含量均在内控限62.5%-65.5%之间，含量控制比较稳定？,离岛型,持续工艺确认-案例5-水分,水分在1.0%以下，均符合内控限，内控比较稳定？,锯齿型,持续工艺确认-案例5杂质,单一杂质,总杂质,持续工艺确认-案例6中药提取,浸出物值：不得少于10%,持续工艺确认-案例6中药提取,持续工艺确认-案例6中药提取,3统计分析的其他应用,1、统计学是一门综合科学，不仅仅是数学。 2、统计学应用需要思维活跃，格局事件来选择适当的计算方法。 3、对
10、事件的判断需多部门、多岗位共同参与。,统计分析的其他应用,过程能力：制程能力是指制造过程中生产产品的品质能力，包括品质水平及品质的稳定性。,统计分析的其他应用过程能力控制,统计分析的其他应用过程能力控制,统计分析的其他应用过程能力控制,统计分析的其他应用过程能力控制,统计分析的其他应用过程能力控制,统计分析的其他应用过程能力控制,FDA的OOS调查指南表明“首次检验时若没有实验室错误或统计错误发生，就没有科学基础使原来的OOS结果无效，使复验结果通过。所有的检验结果，通过的和刻意的，都应报告，在批放行中考虑” 例：某个药品含量标准是95.0-105.0%，并获得94.7%的OOS结果。调查未能
11、发现根本原因。质量部授权复验。复验获得结果分别是98.0%，97.0%，96.1%，96.5%，97.4%和96.2%。 考虑检验报告的平均值的计算是否应该包括或隔离OOS值。 评估：质量部使用置信区间的计算方法。如果7个检验的平均值在于上下含量限之间的95%置信区间，排除OOS值是有统计依据的。,因OOS 值(94.7%)；故此，我们建议按照复测六次中最小值直接开具报告书。而不是将六次数据平均。假如 OOS值 是105.7%，则以六次中最大值直接开具报告书。,统计分析的其他应用案例,统计分析的其他应用案例,总结,1、产品合格率与否是个概率事件，只能基于一定的概率认为下一批是合格产品计算容忍区
12、间，质量提升是不断降低不合格事件出现概率的过程； 2、质量预测采用回归分析； 3、拿到数据，先做方差或方差齐性，比较平均值、t检验；先计算瞬间抽样样本小组平均值、离散度；再计算批次内组与组间的平均值和离散； 4、除了日常在线检测数据，大部分数据属于泊松分布；正态分布P0.05，P值越大越好，当数据由正态变成非正态，说明数据产生漂移； 5、I-MR可以忽略正态性，适用范围非常广，可用于水系统、杂质、年度质量回顾等； 6、警戒限和行动限：首选公差四分位法（基于切比雪夫定理）；备选以正态分布为前提的2倍标准差（警戒限）、3倍标准差（行动限）；部分情况采用阈值法，将数据由大到小排列，分布选取对应个数的1%或5%作行动限和警戒限。,感 谢 聆 听！,
