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1、第七章 苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析,苯乙胺类药物的基本结构,*,常见的苯乙胺类药物,盐酸克仑特罗,硫酸沙丁胺醇,一、结构与性质,1. 脂烃胺基侧链，显弱碱性 2. 酚羟基，易氧化变色，可发生三氯化铁反应 3. 具手性碳原子，具旋光性,4. 溶解性 游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂，其盐可溶于水 5. UV 6. IR 7. 取代基：具芳伯氨基的盐酸克仑特罗可用重氮化偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。,二、鉴别试验,1. 三氯化铁反应 2. 氧化反应 3. 与甲醛硫酸反应 4. UV与IR,5. 与亚硝基铁氰化钠反应（Rimini反应） 脂肪族伯胺的专属反应,三、杂质检查,杂质来源 原料残存
2、 检查方法 比较法（含量测定法）,（一）酮体的检查,检查原理 利用酮体在310nm波长处有最大吸收，而药物本身在此波长处几乎没有吸收，规定一定浓度溶液在310nm波长处的吸收度限制酮体的量。,（二）有关物质检查 盐酸去氧肾上腺素、硫酸沙丁胺醇等药物 检查方法：TLC中高低浓度对比法 配制两种浓度对照溶液,（三）盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查 检查方法：纸色谱法（PC）分离后，洗脱，照分光光度法于232nm波长处测定吸收度，控制吸收度以控制有关双胍的量,四、含量测定,（一）非水溶液滴定法 原料药 脂烃胺基侧链，显弱碱性,（二）溴量法 盐酸去氧肾上腺素及其注射液、重酒石酸间羟胺 反应摩尔比为16,（
3、三）比色法 盐酸克仑特罗栓 具芳伯氨基，可发生重氮化偶合反应,对照法定量,偶合剂N-（1-萘基）-乙二胺遇亚硝酸也能显色，干扰比色测定，所以在重氮化后，应加氨基磺酸铵将剩余的亚硝酸分解除去，再加偶合试剂N-（1-萘基）-乙二胺。,（四）提取酸碱滴定法 硫酸苯丙胺及其制剂,盐类可溶解于水，不溶于有机溶剂,游离碱不溶于水，易溶于有机溶剂,依据性质,碱化,有机溶剂提取,（五）荧光分光光度法,ex410nm、em520nm处测定荧光强度，对照法定量。,（六）HPLC法,重酒石酸去甲肾上腺素注射液 离子对反相高效液相色谱法 内标法定量 调节溶液pH为3.8，加入离子对试剂十二烷基磺酸钠,例1. 能和重酒
4、石酸去甲肾上腺素发生颜色反应的试液为（D） A. 浓硫酸 B. 甲醛试液 C. 氨试液 D. 甲醛硫酸试液 E. 茚三酮试液,例2. 盐酸异丙肾上腺素的检查项目是（E） A. 有关物质 B. 二苯酮 C. 盐酸 D. 醛 E. 酮体,第八章 对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析,常见的芳胺类药物,对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构,具有对氨基苯甲酸酯基本结构。 具有游离的芳伯氨基。,苯佐卡因,代表药物有：,盐酸丁卡因,盐酸普鲁卡因胺,酰胺类药物的基本结构,苯胺酰基衍生物，酰胺基邻位 或对位有取代基。,非那西丁（对乙酰氨基苯乙醚）,对乙酰氨基酚（扑热息痛）,醋氨苯砜,盐酸利多卡因,盐酸布比卡因,一
5、、结构与性质,（一） 具有芳伯氨基或潜在的芳伯氨基，可用重氮化偶合反应鉴别或亚硝酸钠滴定法测定含量，可与芳醛发生缩合反应，易氧化变色。,（二） 酯键或酰胺键易水解,（三）具脂烃胺侧链，弱碱性，可与生物碱沉淀试剂发生沉淀反应进行鉴别或非水碱量法测定含量。,（四）游离碱易溶于有机溶剂，其盐可溶于水。,（六） UV 苯环,（七） IR 苯环,（五） 某些特征取代基（如酚羟基）的反应,二、鉴别试验,（一）重氮化偶合反应,芳香伯胺类鉴别反应,直接：盐酸普鲁卡因、对氨基水杨酸钠 、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺,盐酸普鲁卡因 ChP（2010） 鉴别 （1）本品显芳香伯类的鉴别反应（附录） 取供试品约50mg，
6、加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。,间接：对乙酰氨基酚、非那西丁、醋氨苯砜、贝诺酯,对乙酰氨基酚 ChP（2010） 鉴别 （2）取本品约0.1g，加稀盐酸5m1，置水浴中加热40分钟，放冷；取0.5m1，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性-萘酚试液2m1，振摇，即显红色。, 盐酸丁卡因（芳香仲胺结构）与 NaNO2作用生成乳白色N-亚硝基化合物 沉淀,（二）三氯化铁反应 对乙酰氨基酚,具有酚羟基（如对乙酰氨基酚），可与FeCl3作用显蓝紫色。,（三）与重金属离子反应
7、1. 与铜和钴离子反应,2羟肟酸铁盐反应,具有酰胺结构，被H2O2氧化成羟肟酸，羟肟 酸与FeCl3反应生成紫红色羟肟酸铁，随即 变为暗棕色至棕黑色。如盐酸普鲁卡因胺。,具有酰胺结构的药物,羟肟酸,羟肟酸铁,3与汞离子的反应,（四）水解产物的反应,1. 盐酸普鲁卡因 ChP（2010）,鉴别 （2）取本品约0.1g，加水2ml溶解后，加10氢氧化钠溶液1ml，即生成白色沉淀；加热，变为油状物；继续加热，产生的蒸气，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀。,盐酸普鲁卡因的鉴别试验,2. 苯佐卡因 ChP（2010）,鉴别 （2）取本品约0.1g，加氢氧
8、化钠试液5m1，煮沸，即有乙醇生成；加碘试液，加热，即生成黄色沉淀，并发生碘仿的臭气。,苯佐卡因的鉴别试验,（五）制备衍生物测熔点,1三硝基苯酚衍生物,盐酸利多卡因 ChP（2010） 鉴别 取本品0.2g，加水20ml溶解。 （1）取溶液10ml，加三硝基苯酚试液10ml，即生成黄色沉淀；滤过，沉淀用水洗涤后，干燥，依法测定（附录C），熔点为228232，熔融时同时分解。 盐酸布比卡因 ChP（2010）,2. 硫氰酸盐衍生物,盐酸丁卡因 ChP（2010） 鉴别 （1）取本品约0.1g，加5%醋酸钠溶液10ml溶解后，加25%硫氰酸铵溶液1ml，即析出白色结晶；滤过，结晶用水洗涤，在80干
9、燥，依法测定（附录C），熔点约为131。,盐酸布比卡因 ChP（2010） 鉴别 （2）取本品，精密称定，按干燥品计算，加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中含0.40mg的溶液，照分光光度法（附录A）测定，在263nm与271nm的波长处有最大吸收；其吸收度分别为0.530.58与0.430.48。,（六）UV,（七）IR,盐酸布比卡因 ChP（2010） 鉴别 （3）本品的红外光吸收图谱与对照的图谱（光谱集324图）一致。,三、杂质检查,（一）对乙酰氨基酚杂质检查,1. 有关物质,杂质来源 中间体、副产物及分解产物,对氯乙酰苯胺 杂质对照品法,检查方法 TLC,其他杂质 参比杂质对照品
10、法,对乙酰氨基酚中除检查酸度、氯化物、硫酸盐、重金属、水分、炽灼残渣等一般杂质外， 还需要检查： 乙醇溶液的澄清度与颜色、 有关物质（对氯乙酰苯胺） 、 对氨基酚 等特殊杂质。,对乙酰氨基酚以对硝基氯苯为原料合成。,(1)乙醇溶液的澄清度与颜色 对乙酰氨基酚易溶于乙醇中，如乙醇液不澄清或有颜色，则说明有杂质存在。 生产工艺用铁粉作还原剂，如带入成品，则导致对乙酰氨基酚乙醇溶液产生浑浊。 中间体对氨基酚有色氧化物在乙醇中显橙红色或棕色。,（2）有关物质（对氯乙酰苯胺）,副反应副副反应,对硝基氯苯为原料合成对乙酰氨基酚时，如发生这样的副反应就能够引入对氯乙酰苯胺。,副反应,TLC法 样品液, 对照
11、液 对氯乙酰苯胺乙醚溶液（50g/ml）, 分离系统 硅胶GF254 氯仿-丙酮-甲苯（1352）, 限量:, 点样量 样品液：200l 点于硅胶GF254薄层板上 对照液：40l, 判断 在254nm波长紫外灯下观察，供试品与对照品主斑点Rf值相同的斑点比较,不得超过其大小与颜色。,2. 对氨基酚,杂质来源 中间体、水解产物,反应原理,对氨基酚 制备中乙酰化不完全或贮存不当发生水解都能引入对氨基酚 检查原理： 对氨基酚在碱性条件下，与亚硝酰铁氰化钠作用，生成蓝色络合物，与对照液比较判断对氨基酚的限量。,检查方法 对照法,取本品1.0g，加甲醇溶液（12）20ml溶解后，加碱性亚硝基铁氰化钠试
12、液1m1，摇匀，放置30min；如显色，与对乙酰氨基酚对照品1.0g加对氨基酚50g用同一方法制成的对照液比较，不得更深（0.005）。,检查方法：,限量：0.005%,（二） 盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查,检查方法 TLC 杂质对照品法,杂质来源 水解产生,精密量取本品，加乙醇稀释使成为每1ml中含盐酸普鲁卡因2.5mg的溶液，作为供试品溶液。取对氨基苯甲酸对照品，加乙醇制成每1ml中含30g的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液各10 l，分别点于含有羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶H薄层板上，用苯-冰醋酸-丙酮-甲醇（141 1 4）为展开剂，展开后，取出晾干，用对二甲氨基苯甲醛溶
13、液（2对二甲氨基苯甲醛乙醇溶液100ml，加冰醋酸5ml制成）喷雾显色。供试品溶液如显与对照品溶液相应的杂质斑点，其颜色与对照品溶液主斑点比较，不得更深。,（一）亚硝酸钠滴定法 1. 原理 具芳伯氨基的药物,四、含量测定,具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原，也可用本法测定。,2. 主要测定条件 （1）加入适量KBr加速反应 KBr为催化剂,NaNO2+HClHNO2+NaCl HNO2+HClNOCl+H2O,在盐酸存在下，重氮化反应的机理为：,（1）K1,（2）K2, K1 300 K2
14、加入KBr，可增大被测溶液中NO+的浓度，所以能加快重氮化反应速度,（2）酸的种类及其浓度,在不同酸中重氮化反应的速度为： HBrHCl H2SO4 HNO3,盐酸 1:2.56； 加入盐酸： 重氮化反应速度加快； 重氮盐在酸性溶液中稳定； 防止生成偶氮氨基化合物，而影响测定结果,（3）室温条件下滴定 1030 （4）滴定速度：先快后慢 滴定管尖端插入液面下2/3处，滴定液一次大部分放下，近终点时方改为慢速滴定,3. 指示终点的方法 （1）永停滴定法 ChP（2010）、BP（1998）,永停滴定法（附录A） 用作重氮化法的终点指示时，调节R1使加于电极上的电压约为50mV。取供试品适量，精密
15、称定，置烧杯中，除另有规定外，可加水40ml与盐酸溶液（12）15ml，而后置电磁搅拌器上，搅拌使溶解，再加溴化钾2g，插入铂铂电极后，将滴定管的尖端插入液面下约2/3处，用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L或0.05mol/L）迅速滴定，随滴随搅拌，至近终点时，将滴定管的尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，洗液并入溶液中，继续缓缓滴定，至电流计指针突然偏转，并不再回复，即为滴定终点。,（2）电位法 USP（24）,（3）外指示剂法 KI淀粉糊剂或试纸 2NaNO2+2KI+4HCl 2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2O,（4）内指示剂法 中性红 不可逆指示剂,4. 测定方法 盐酸普鲁卡因 ChP（2010） 取本品约0.6g，精密称定，照永停滴定法（附录A），在1525，用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于27.28mg的C13H20N2O2HCl,（三）紫外分光光度法 对乙酰氨基酚在0.4氢氧化钠溶液中，于257nm波长处有最大吸收，其紫外吸收光谱特征，可用于其原料及其制剂的含量测定。,（二）非水溶液滴定法 脂烃胺侧链，具弱碱性,对乙酰氨基酚 ChP（2010） 取本品约
