{医疗专业知识}GMP讲义

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1、提纲,生产管理的基本要求 法规相关内容 生产管理内容,生产管理的基本要求,生产管理是指从人员、物料、设备等资源到最终产 品或服务的转换中所进行的组织、计划与控制。 生产管理是对药品生产全过程控制，实现药品生产制造过程的有效性和适宜的确认执行和控制。为贯彻药品设计的安全、有效和质量控制，必须严格执行药品注册批准的要求和质量标准。 在生产过程应应设定关键的控制参数和可接受的控制范围，实现生产条件的可控和状态的可重现性。 为确保药品质量的持续稳定，最大限度的减少生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。,法规要求（2010版GMP）,第一百八十四条所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操

2、作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。（2010版GMP新增条款） -对生产管理提出总的管理要求，强调药品生产工艺的法规符合性要求。 第一百八十五条应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。 第一百八十六条应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。 -防止变相延长有效期的行为，确保产品在有效期内的质量。,法规要求（2010版GMP）,第一百八

3、十七条每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。 第一百八十八条不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。（合理安排生产操作，做好有效隔离。） 第一百八十九条在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。（强调控制污染。如：环境控制、采用密闭设备生产、规范人员操作等。）,法规要求（2010版GMP）,第一百九十一条生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号

4、，如有必要，还应当标明生产工序。 第一百九十二条容器、设备或设施所用标识应当清晰明了，标识的格式应当经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态（如待验、合格、不合格或已清洁等）。 第一百九十三条应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，确保连接正确无误。（避免人为差错。） 第一百九十四条每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。(每次：每个生产阶段。）,法规要求（2010版GMP）,第一百九十五条应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。

5、一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。 第一百九十六条生产厂房应当仅限于经批准的人员出入。 第一百九十七条 生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染。（如： 在分隔的区域内生产不同品种的药品；采用阶段性生产方式；设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；采用密闭系统生产；干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；液体制

6、剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；）,生产管理的内容,一、产品要素 1、机构与人员 2、物料 3、厂房设施 4、设备 5、公用系统 二、生产管理关键控制项目 1、批次管理 2、清场管理,生产管理的内容,三、生产过程管理 1、工艺规程、岗位操作法 2、批生产记录 3、生产操作 4、包装操作 5、防止交叉污染和微生物污染，防止混淆和差错 6、物料平衡 7、生产中发生异常情况 8、不合格品管理,产品要素之机构与人员,人是生产活动中最积极、最活跃的因素，人员管理的最终目的是充分调动人的积极性、创造性，激发人的潜力，为生产服务。 组织机构齐全 人员岗位职责明确 人员培训到位,产品要素

7、之物料,原辅包是产品的物质基础。 在生产过程中应对物料进行严格管理，并建立中间物料管理制度，规定中间过程物料包装形式、标示方法、贮存和转运要求、贮存时限、验收要求等。确保中间过程物料不被污染和交叉污染、不发生差错。 第一百一十八条中间产品和待包装产品应当在适当的条件下贮存。 第一百一十九条中间产品和待包装产品应当有明确的标识，并至少标明下述内容：（一）产品名称和企业内部的产品代码；（二）产品批号；（三）数量或重量（如毛重、净重等）；（四）生产工序（必要时）；（五）产品质量状态（必要时，如待验、合格、不合格、已取样）。,产品要素之厂房设施,1、GMP风险（设计时考虑GMP的符合性，根据法规要求进

8、行设计）； 2、物流（厂房设计时，物料流是需要考虑的关键要素。物料传送方法：重力转移、压缩空气、真空传送、容器传送等）； 3、产品和工艺特性（如：产品分类、防爆设计、吸湿性等）； 4、环境、健康与安全考虑（危险物料、特殊药品的操作、环境保护等）； 5、功能区划分（工艺操作单元、辅助单元等）。,产品要素之设备,设备是药品生产的重要资源之一。需要根据产品的剂型特点和生产规模选择合适的设备，配备必要的工艺控制及设备的清洗、消毒、灭菌等功能，满足其生产工艺控制需要，降低污染和交叉污染的发生，并保证药品生产的质量、成本和生产效率的管理需要。 建立完善的设备管理系统保证设备的选型，通过完整的验证流程保证设

9、备的性能满足预期要求，在使用中通过必要的校准、清洁、维护手段，保证设备的有效运行，并通过生产过程控制、预防维修、效验、再验证等方式维持验证状态。 从设备选型、采购到设备报废的全过程叫设备生命周期管理。,产品要素之公用系统,洁净空调系统 1、洁净区的洁净级别和检测要求； 2、洁净室内表面的考虑； 3、日常监控项目及频次。 制药用水系统 1、按照防止微生物、化学或物理污染的工艺进行水的生产、储存及输送分配； 2、对系统的使用及任何计划外的维护或改装工作都需事先征得QA部门的批准； 3、应对制药用水及原水进行定期监测。,生产管理关键控制项目-批次管理,批次管理 批的定义：经一个或若干个加工过程生产的

10、、具有与其均以质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。 批号的定义:用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。批号编制以简单识别为原则，确保生产批次的追溯性和唯一性。 非无菌固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。(如果使用多台压片机、填充机、包衣机等设备的，应经验证却有同一性能，可视为同一设备）。 非无菌液体制剂以灌装前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。 批号应明确标准于批记录的每一页以及药品的标签及包装物上。,生产管理关键控制项目-清场管理,为了防止药品生产中不同批号、品种、规格之间的污染和交叉污染，各生产工序在生产结束、

11、更换品种及规格或换批号前，应彻底清理及检查作业场所。有效的清场管理程序，可以防止混药事故的发生。 清场分为大清场和小清场，大清场是指换品种时或者连续生产一定批次后进行的清场（全清洁、目视检查、更换标示），小清场是指同品种生产的批间清场和生产完工后的每日清场（表面清洁、目视检查）。 调换品种时、规格时，必须对原料、辅料、包装材料、标签、说明书等的领用数、使用数和剩余数认真核对，核对无误后认真填写记录，对不再使用的原料、辅料、包装材料、标签、说明书要及时清场，返回库里。对印有批号的标签、包装材料不得涂改使用，应由专人负责及时销毁，并做好记录。,生产过程管理-依法操作（生产工艺规程、岗位操作法、批生

12、产记录）,生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原辅料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、 注意事项、包括生产过程中控制的一个或一套文件。 其内容至少包括：品名、剂型、处方，生产工艺及包装的操作要求，物料、中间产品 、成品的质量标准和技术参数及贮存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。 生产工艺是由国家药品监督管理部门批准的， 企业应按照品种申报和国家局批件制定生产工艺规程，工艺规程的修订应按规定办理审 批手续。它是企业的“生产大法”。 根据验证制订的操作法和操作SOP要具体， 可操作性强并符合生产实际，缩小规模化生产和试验、试生产之间的差距 批生产记录是指一个批次

13、的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史，以及与质量有关的情况。,生产过程管理-依法操作（生产工艺规程、岗位操作法、批生产记录）,第一百六十八条每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。 第一百六十九条工艺规程不得任意更改。 第一百七十二条批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。,生产操作,1、开工准备 生产前应确认无上次生产遗留物： 生产前检查生产现场，按规定清洁。 有清场

14、合格证 有设备完好证 计量器具在检测效期内，有检测合格证。 2、物料准备 药品生产质量管理规范（2010版）第一百一十七条规定：用于同一批药品生产的所有配料应当集中存放，并作好标示。 按批生产指令开具限额领料单由车间开具需料送料单，由仓库配送物料。,生产操作,3、 称量过程管理 严格执行有关操作的SOP，独立操作， 独立复核，分别签名。确认物料与生产指令及操作记录一致，无误。确认物料有质量部门检验合格证。确认称量的数量与生产指令及操作记录一致。确认盛装的容器标记齐全，无误。,包装操作,第二百零四条包装操作前，还应当检查所领用的包装材料正确无误，核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质

15、量状态，且与工艺规程相符。 第二百零五条每一包装操作场所或包装生产线，应当有标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态。 第二百零六条有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。 第二百零八条产品分装、封口后应当及时贴签。未能及时贴签时，应当按照相关的操作规程操作，避免发生混淆或贴错标签等差错。 第二百零九条单独打印或包装过程中在线打印的信息（如产品批号或有效期）均应当进行检查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打印，应当增加检查频次。 第二百一十四条因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由指定人员批准。重新包装应当有

16、详细记录。 第二百一十五条在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。 第二百一十六条包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责全部计数销毁，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应当按照操作规程执行。,防止生产过程的污染和交叉污染，防止混淆和差错,第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（二）采用阶段性生产方式；不同品种、规格的制剂生产和包装不得在同一室内进行。品种、规格相同，而批号不同的产品在同一室内进行生产或包装操作中，必须采取有效的隔离措施。,防止污染和交叉污染，混淆和差错,各工序要严格执行卫生管理规程和清 洁管理规程，及清场管理规程。清场A 物料（原辅料、半成品、包装材料、成品、剩余材料等）B 生产指令、生产记录等书面文字材料C生产中的各种状态标志a、生产状态标志：标明正在生产的情况， 内容包括正在生产的品名、规格，批号