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1、肿瘤基础知识,目录,1、肿瘤学基本概念 2、肿瘤的发生、生长和扩散 3、肿瘤的分类及命名 4、肿瘤的细胞生物学基础 5、肿瘤的生物标志物 6、肿瘤的诊断 7、肿瘤的治疗及评估,人类认识癌症的历史,Carcino-（螃蟹样的） oma（肿瘤） 希波克拉底 古希腊,肿瘤学基本概念,肿瘤：在各种致瘤因素的作用下，机体细胞异常增生。肿瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能。 恶性肿瘤是一组疾病，其特征为异常细胞的失控生长，并由原发部位向其它部位播散，这种播散常无法控制，侵犯要害器官和引起衰竭，最后导致死亡。 癌症与心脑血管疾病和意外事故一起，构成当今世界所有国家三大死亡原因。,Rebecca Siegel,
2、 et al. CA Cancer J Clin, 2012;00:000000,Ten Leading Cancer Types for the Estimated New Cancer Cases and Deaths, by Sex, United States, 2010,Trends in Cancer Incidence and Mortality Rates by Sex, United States, 1975 to 2008.,Rebecca Siegel, et al. CA Cancer J Clin, 2012;00:000000,Trends in Incidence
3、 Rates for Selected Cancers by Sex, United States, 1975 to 2008.,Rebecca Siegel, et al. CA Cancer J Clin, 2012;00:000000,Trends in Death Rates Among Males for Selected Cancers, United States, 1930 to 2008,Rebecca Siegel, et al. CA Cancer J Clin, 2012;00:000000,Trends in Death Rates Among Females for
4、 Selected Cancers, United States, 1930 to 2008.,Rebecca Siegel, et al. CA Cancer J Clin, 2012;00:000000,肿瘤的发生,外因：环境致癌因素,离子辐射，包括X射线，r射线，紫外线等。,化学致癌因素,物理致癌因素,病毒和细菌,更多因素仍然在不断地被发现,多环芳烃，芳香氨与氨基偶氮染料，亚硝胺类，真菌毒素，烷化剂与酰化剂等。,RNA致瘤病毒，包括急性与慢性转化病毒；DNA致瘤病毒，如HPV，EBV与HBV等。,原癌基因被激活 抑癌基因被抑制,内因：分子遗传机制,肿瘤的发生及生长特点,细胞分裂 1248
5、163264128256 1mg=106个肿瘤细胞 1g=109个肿瘤细胞1cm直径的肿块 10g=1010个肿瘤细胞 不同肿瘤的倍增时间差异很大，倍增时间越短发展越快 Burkitt 淋巴瘤 66h Ewing肉瘤 17天 小细胞肺癌 81天 肺腺癌 120天 结肠癌 96天,一、直接蔓延 肿瘤细胞连续的沿着组织间隙、淋巴管、血管或神经束衣侵袭，破坏邻近正常组织并继续生长。,肿瘤的扩散,二、转移（Metastasis）： 瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁徙他处而继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤的过程称为转移。,肿瘤的扩散,肿瘤的血道转移,肿瘤细胞增生和 血管生成,肿瘤的分类及命
6、名,- 根据肿瘤的危害程度可分成两大类： 良性肿瘤：例如子宫肌瘤 恶性肿瘤：例如子宫内膜癌，宫颈癌。 - 根据组织来源分： 来源于上皮组织的恶性肿瘤叫“癌”，如：肺癌； 来源于间叶组织的恶性肿瘤叫“肉瘤”，如：骨肉瘤； 其他如：神经母细胞瘤、精原细胞瘤、白血病。 - 通常的“癌症”指所有恶性肿瘤，包括“癌”与“肉瘤”等。,肿瘤相关的细胞生物学,染色体、基因和DNA,染色体 由DNA、组蛋白、非组蛋白和少量RNA组成的纤维状复合物。是真核细胞间期细胞核内遗传物质存在形式。 在体细胞中成对存在 基因 基因是特定染色体上特定位置的一段核苷酸片段，能够编码特定功能的蛋白质。 是遗传的基本结构和功能单位
7、。 人类约有两万至两万五千个基因。 并不是每个细胞中的每个基因所携带的遗传信息都会被表达出来。能表达的基因被称为“外显子(exon)”。 DNA（脱氧核糖核酸） 是记录遗传信息的最小单位 有4种不同分子（A腺嘌呤/T胸腺嘧啶/G鸟嘌呤/C胞嘧啶） 嘌呤和嘧啶相互配对,ONC-1201-IR-0175,基因的变异,指细胞中的DNA发生永久的改变 单个碱基改变（点突变）/多个碱基 改变的形式：缺失、重复和插入。,细胞信号传导的模式图,ONC-1201-IR-0175,信号传导与生长因子,信号传导 细胞外因子通过受体(膜受体或核受体)结合引发细胞内的一系列生物化学反应，直至细胞生理反应所需基因表达开
8、始的过程。即:信号从细胞外，通过膜到细胞核的过程。,生长因子(growth factor) 一大类种类繁多，以刺激细胞生长为其特征的多肽，因生理作用而命名，例如： 表皮生长因子 EGF 毛细血管内皮生长因子 VEGF 胰岛素样生长因子 IGF,受体和配体,受体 一种蛋白质 存在于细胞膜或细胞核内，能接受外界信号并将信号转化为细胞内的一系列生物化学反应，对细胞的结构或功能产生影响 所有生长因子必须通过一种特殊受体起作用 受体本质是酪氨酸磷酸化激酶,配体 受体接受的外界信号统称为配体 包括神经递质、激素、生长因子、光子、某些化学物质及其细胞外信号,表皮生长因子(HER) 家族,erb-b1 EGF
9、R HER1,表皮生长因子受体,属于一个生长因子受体家族 生长因子受体家族成员 表皮生长因子受体 (HER1或erbB1) erbB2 (HER2-neu) erbB3 (HER3) erbB4 (HER4) 横跨细胞膜的大分子蛋白质 主要见于上皮细胞的细胞膜上 每个受体的组成: 一个细胞外的配体结合区 一个横跨细胞膜的跨膜区 一个主要由酪氨酸激酶（TK）组成的细胞内区,表皮生长因子受体,EGFR信号通路正常时 介导细胞生长和繁殖 对胚胎发育、维持正常上皮组织功能、修复受损上皮具有重要生理功能。,EGFR信号通路异常时 过度表达 细胞无限制生长繁殖 形成恶性肿瘤,阻断EGFR信号通路能抑制肿瘤
10、,表皮生长因子受体激活模式图,EGFR受到配体刺激，形成二聚体，活化TK，使底物磷酸化，激活下游通路。这是个消耗能量（ATP）的过程。,增殖,侵袭,转移,血管形成,抵抗凋亡,配体: EGF, TGF-a, 等,细胞核,基因转录 细胞周期进程进展,ATP,ATP,PI3K,Akt,STAT,MEK,EGFR-TK,RAF,RAS,P,HER家族共有4种受体， 此处以EGFR为例,PTEN,促进增殖,凋亡逃逸 （永生化）,EGFR下游的信号通路,mTOR,ERK,阻断EGFR的方式,抗体结合,EGFR通路旁的关键调节者：RAS,肿瘤的生物标志物,定义： 某种可进行客观地测量和评估的特征，它可作为正
11、常生理过程、病理过程或对干预性治疗的药理反应的指示计。,1Biomarker Definitions Working Group. Clin Pharm Ther 2001,从DNA到蛋白,编码EGFR的基因,位于7号染色体p12条带 长度: 188,329bp（碱基对） 激酶功能域位于外显子 1824 其中外显子19和21编码的蛋白质正好是吉非替尼的结合部位，因此与吉非替尼疗效有密切关系,吉非替尼与ATP竞争，可逆地结合于TK的ATP结合部位,吉非替尼与EGFR-TK的结合,1. Dacic S. Adv Anat Pathol 2008; 15(4):241-247. 2. Riely G
12、J, et al. Clin Cancer Res 2006; 12(24):7232-7241. 3. Murray S, et al. J Thorac Oncol 2008; 3:832-839.,EGFR 突变,三种主要突变类型 外显子18和21错义突变 G719X (4%) L858R、L861X (40%) 外显子19缺失突变 E746A750 (50%) 以上这两种突变占所有突变类型90以上,EGFR敏感突变与临床疗效,有外显子19缺失突变或21换位突变的非小细胞肺癌患者使用吉非替尼治疗后可见疗效显著 在初治患者中 肿瘤缩小（缓解率70%左右，IPASS研究1） 生存延长 （无进
13、展时间9.2个月，中位生存期20.8个月，iTARGET研究2）,1：Annals of Oncology 19 (Supplement 8): viii1viii4, 2008 2：J Clin Oncol 26:2442-2449.,突变与吉非替尼疗效的机制 1,有外显子19-21突变则TK的结构域发生改变， 吉非替尼对TK的结合更强,增殖,侵袭,转移,血管形成,抵抗凋亡,配体: EGF, TGF-a, 等,细胞核,基因转录 细胞周期进程进展,ATP,ATP,PI3K,Akt,STAT,MEK,EGFR-TK,RAF,RAS,P,PTEN,促进增殖,凋亡逃逸 （永生化）,突变与吉非替尼疗效
14、的机制 2,mTOR,ERK,有EGFR突变的细胞更依赖这条通路,无EGFR突变的细胞更依赖这条通路,增殖,侵袭,转移,血管形成,抵抗凋亡,配体: EGF, TGF-a, 等,细胞核,基因转录 细胞周期进程进展,ATP,ATP,PI3K,Akt,STAT,MEK,EGFR-TK,RAF,RAS,P,PTEN,促进增殖,凋亡逃逸 （永生化）,突变与吉非替尼疗效的机制 2,mTOR,ERK,有EGFR突变的细胞被抑制后，更多见细胞死亡，表现为肿瘤缩小,无EGFR突变的细胞被抑制后，更多见细胞增殖的抑制，少见肿瘤缩小,肿瘤的诊断,诊断的主要步骤,从临床症状体征中取得线索 影像学和特殊检查 为病理检查
15、做准备 明确肿瘤的扩散范围（分期） 取人体标本作病理学检查以求确诊 明确细胞性质、分化的程度（分级） 评估肿瘤对病人健康和日常活动的影响：体力状况评分 （PS） 寻找生物标志物,临床评估,全面检查： 病史 体格检查 影像学检查 实验室检查,肿瘤的症状和体征,无症状 - 常规体检和检查发现（乳腺自我检查） - 筛选（宫颈涂片） 局部症状 - 乳房肿块，声音嘶哑，便血 转移病灶并发症 - 上腔静脉综合症，骨痛 一般症状 - 乏力、体重下降、厌食、发热,肿瘤的大体和特殊检查,体格检查 影像学检查 实验室检查,影像学检查,X线 B超 CT (Computerized tomography) MRI (
16、Magnetic resonance imaging 磁共振) ECT PET 其他,肺癌胸片,ONC-1201-IR-0175,肺癌CT 扫描,ONC-1201-IR-0175,肺癌MRI,MRI,ONC-1201-IR-0175,乳腺癌MRI,ONC-1201-IR-0175,肺癌骨骼同位素检查,ONC-1201-IR-0175,实验室检查,肿瘤标志物,前列腺癌 PSA EAP,睾丸癌 AFP, hCG,胰腺癌 CA 199,乳房癌 CA 153,卵巢癌 CA 125,Tretter C. Current Cancer Therapeutics. 1998;224-237. Rosenbaum EH. Everyones Guide to Cancer Therapy, 3rd ed. 1997;616
