《立体有机化学中国科大-03手性化合物对映异构体纯度测定课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《立体有机化学中国科大-03手性化合物对映异构体纯度测定课件（33页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1,第三章 手性化合物对映异构体纯度 测 定, 判断不对称合成反应的价值, 评价手性催化剂的效果, 对映异构体生物活性研究,立体化学研究的重要而基本的问题,2,手性化合物对映异构体纯度的测定, 比旋光度测定法, NMR分析方法, 色谱分析法,对映体过量百分率与光学纯度百分率,3,第一节 旋光度测定法及其局限性,旋光度测定,仪器简介,国产仪器：WZZ-1、WZZ-2、WZZ-1X、WXG-4等。,精确度：0.002，钠灯D线，不控温，样品管体积10ml。,进口仪器： 0.001，双波长，控温、变温，样品管体积1ml。,4,1. at max多数场合未知，已发表的数据未必可靠; 2. 被测物要有中
2、等以上的旋光能力，否则误差大; 3. 旋光度的测定受样品浓度、测定温度、少亮高旋光性杂质、溶剂等多种因素的非线性影响; 4. 样品用量大（数百mg），而有些手性化合物量很少。,旋光度测定法的局限性：,旋光度测定法及其局限性,精确度、可靠性越来越不能满足现代立体化实验研究的要求!,5,非对映体 NMR 信号理论上有差别， 但NMR谱仪不一定能测出！,第二节 NMR分析方法,一、概述：,对 映 体 NMR 信号重合,三种方法实现测定：,6,二. 应用CDA的NMR方法,NMR分析方法,1HNMR-Mosher试剂,可将MTPA转变成酰氯再进行衍生化反应，加DCC或DMAP。,优势构象,空间障碍大的
3、醇或胺,7,NMR分析方法,MTPA试剂应用实例,(R)-MTPA,(R),(S),芳香环的磁各向异性导致两个结构中的CH3和CMe3的化学位移各自分别不同。,8,1）使基质完全转化(试剂过量)，避免因动力学拆分引起的 两对映体比例变化。 2）分离纯化过程中，不要发生相对富集化。,1）稳定（在较高温度、酸、碱条件下不外消旋化）； 2）有确定的优势构象， Dd 大; 3）含有合适的探针基团：1H(OCH3)、19F(CF3)； 4) 其衍生物挥发性、溶解性均好，还可用于GC或HPLC。,MTPA试剂的优点：,应用CDA的NMR方法,操作注意事项：,9,应用CDA的NMR方法,手性衍生化试剂,a-
4、甲氧基苦杏仁酸,a-苯基丁酸,a-甲氧基- a-五氟苯基丙酸 MMPA,L-薄荷基乙酰氯,(+)-樟脑-10-磺酰氯,*,*,*,10,相同化合物中： 19F Dd (0.11-0.71)ppm 1H Dd (0.03-0.13)ppm,2. 1H以外的核 19F,NMR分析方法19FNMR的应用,19FNMR测O.P.优点:,a. 信号简单，灵敏度高，信号出现在无其他核干扰的区域；,b. Dd 19F 1H,CF3 COOH 为内标,11,许多立体化学家认为：上述两种因素在非对映 异构基团 之间引起的差别可忽略。,2）13CNMR的应用研究,NMR分析方法13CNMR的应用,一般认为： 13
5、C NMR不宜用于定量 （NOE效应不同，驰豫时间不同）,a. 可用于O.P.测定； b. DdC DdH,12,13CNMR的应用研究,13,系统研究它们的DdC，发现：,a. 定量有系统误差（达17%）,b. 遮盖少，外露的C原子DdC大， 线性分子的DdC并不比DdH大。,3) 31P NMR 、15N NMR也可用。,TMPEA,13CNMR的应用研究,14,3. 镧化物位移试剂的应用,NMR分析方法镧化物位移试剂,Eu(fod)3的作用原理:,4 .影响CDA方法测定精度的因素,仪器质量、均场情况、 Dd大小。,15,三、应用CSA的NMR方法,NMR分析方法,1、作用原理,Dd产生
6、的原因,* CSA无需旋光纯就能产生Dd，但O.P.越高， Dd越大； * 当对映体之一大大过量，且溶质自身能互相缔合时，没有CSA也能产生诱导Dd ，过量的对映体即CSA。,16,2、效果较好的CSA,NMR分析方法应用CSA的NMR方法,1,2,Ar,a. Ph,*,*,c. 9-Anth,b. 1-Naph,a. Ar=Ph, R=H, R=H,b. Ar=1-Naph, R=H, R= H,c. Ar=Ph, R=Me, R=Me,d. Ar=1-Naph, R=Me, R=Me,1和2都有一个芳基直接连在手性中心，可产生选择性抗磁屏蔽，Dd大!,1c效果最好，1b最常用（易制备）。,
7、17,3、实验上的考虑,NMR方法应用CSA的NMR方法,溶质 + CSA + achiral 共溶剂（CSA:溶质=3-5）,共溶剂的选择：非质子、弱极性溶剂（如 CDCl3, CD2Cl2, C6D6, CCl4) 避免与溶质或CSA竞争缔合。,应用CSA的优点：,简便，低成本，适用各种不同功能的化合物，只要Dd能达基线分离最好的方法。,限 制： Dd 值通常不大，应用范围受限。,改善办法：降低测定温度，添加位移试剂。,18,研究实例,NMR方法应用CSA的NMR方法,RS 平行测定ee 值 % 平均ee 值% 理论ee 值% 平均误差% 1:1 -0.16 - 0.31 0.24 0.2
8、4 0 0 0. 2 3:2 19.67 21.66 20.86 20.40 20.7 20. 6 0. 6 7:3 40.47 40.11 40.52 40.35 40.4 40. 9 0. 5 4:1 59.85 61.19 61.51 60.31 60.7 60. 9 0. 6 9:1 77.43 77.17 76.99 76.77 77.1 80. 6 3. 5,CSA,*,*,*,R,R,(dl),19,四、使用 CSR 的 NMR 方法,NMR分析方法CSR的应用,1、 位移试剂的一般特点：,1）结构特点：,2）作用：,使配位化合物上各组质子的化学位移 发生不同程度的变化。,六配位
9、络合物，还有空 f 轨道，可接受 Lewis 碱的配位 包括ROH, RNH2, RCOR(H), RCOX, ROR, Ar,Hinckley发现镧系金属离子对NMR信号有抗磁位移作用。,20,Dd可用 McConnell 方程近似计算 Dd = K(1-3cos2)/r3 Dd ：诱导位移值 K：常数 ：被考察的核至络合点连线与络合物对称轴之间夹角 r ：被考察的质子至络合点间距离。,NMR方法使用 CSR 的 NMR 方法, 距离络合点越近的质子， Dd 越大； 化学位移相近的质子信号分开； 复杂化合物的结构分析。,21,RNH2 ROH RCOR RCHO ROR RCOOR(X) R
10、CN RCOOH Ar,2、手性位移试剂的作用机理：,CSR+( )donor,* donor 与CSR配位越强 Dd越大 * 络合点距手性中心越近 Dd越大,各种 donor 与 CSR 络合能力大小：,NMR方法使用 CSR 的 NMR 方法,22,3、手性位移试剂的种类与特点：,NMR方法,使用 CSR 的 NMR 方法,La = Eu，Pr，Yb 铕 镨 镱,6,b-二酮配体,23,手性配体 金属 CSR 缩写 1 Eu Eu(pvc)3 Eu-1 Pr Pr(pvc)3 Pr-1 Yb Yb(pvc)3 Yb-1 2 Eu Eu(tfc)3 Eu-2 Pr Pr(tfc)3 Pr-2
11、 Yb Yb(tfc)3 Yb-2 3 Eu Eu(hfbc)3 Eu-3 4 Eu Eu(dcm)3 Eu-4,已有商品出售的手性位移试剂,NMR方法使用 CSR 的 NMR 方法,24,位移效果:,Eu-4 Eu-3 Eu-2 Eu-1(总体情况）,Yb Pr Eu (但Yb,Pr谱线增宽）,Yb、Eu低场位移; Pr高场位移,没有一种CSR对任何donor都表现出比别的CSR更强的拆分能力！,NMR方法使用 CSR 的 NMR 方法,25,C. 加Ag+、Cu+、Mn+2、Co+2、Ni+2形成双核复合位移试剂可提高 DDd。,4、手性位移试剂的应用,1）实验技术：, r/s=0.2-1
12、(常用0.5-0.6)太小则DDd不够大；太大(分辨差); 样品、溶剂、CSR都要充分干燥（H2O竞争配位）； 固体悬浮物要滤掉。,2）改善效果的方法:,A. 降低测定时的温度,B. 改变络合功能基, 变成配位能力更强的基团；, 封闭配位能力强，但离手性中心远的络合点 而让较弱，但离手性中心近的络合点起作用。,NMR方法使用 CSR 的 NMR 方法,26,NMR方法使用 CSR 的 NMR 方法,应用实例,27,NMR方法使用 CSR 的 NMR 方法,应用实例,28,NMR方法使用 CSR 的 NMR 方法,应用实例,29,限制：仍有一些化合物，使用任一种手性试剂， 并优化条件，位移差DD
13、d仍不够大。, CSA最简便，但Dd常不够大；, CSR效果最好(特例是Eu-4), 但合成难, 价高(150$/g)；, CDA应用较普遍；,用 Eu - 4 , 信号 也只能部分分开！,NMR分析方法几种方法比较,30,第三节 色谱分析法,1、手性柱的HPLC方法,已逐渐发展成测定ee%的主要手段，根据待测化合物的结构类型，选择合适的手性柱。, 柱贵17500 14000-15000元/根,限制：, 可重复使用上千次, 溶剂处理繁, 条件摸索费时（除非有人做过）,31,b-1,4-苷键,OD,OJ,OD、OJ 柱适用的化合物最广！,还有多种不同类型的柱，各有选择性。,色谱分析法,32,2. 手性柱的GC方法,色谱分析法,手性氨基酸衍生物做CSP的玻璃毛细管手性柱。,可实现一些a-,b-,g-氨基酸及其衍生物、手性芳胺、脂肪胺及其衍生物的折分。,33,色谱分析法,聚硅氧烷交联的氨基酸衍生物的固载化CD柱，有多种商品手性柱。,优点：用量极微（10-8g)，无需先分离纯化。,限制：由于挥发性、稳定性原因，适用的化合物有限。,
