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1、天然药物化学,Medicinal Chemistry of Natural Products,第1章 总论1.1 绪论,1.1.1天然药物化学的内涵 （一）定义 天然药物化学是运用现代科学理论与方法研究天然产物中化学成分的一门学科。 化学理论和方法 化学理论是基础 物理学方法 有机化合物波谱学,（二）主要内容 主要研究二次代谢产物,主要化学 成分类型,结构特征,理化性质,提取分离,结构测定,生物合成,（三）相关概念 1. 中草药成分化学,中 草 药,中 药 （三级标准收载） 草 药 （地方、民间习用）,植物药 动物药 矿物药 海洋生物 微生物,天然 药物,植 物 化 学,与农、 工、 林、牧有
2、关 （国计民生）,与医药有关 （生物活性成分）,一次代谢产物,二次代谢产物,中草药成分化学 天然药物化学 植物药品化学,植物生物化学,3. 天然产物化学 4. 天然有机化学,2. 植物化学,2. 有效部位 指具有生物活性的有效部位，如：总生物碱、总皂苷或总黄酮等。 3. 无效成分 与有效成分共存的其它成分 4. 杂 质,小蘗碱,(四) 相关的术语,1. 有效成分 单体化合物： 1） 能用分子式和结构式表示 2） 具有一定的理化常数 3） 具有生物活性,（五）相关课程,1. 有机化学 / 无机化学 2. 分析化学（有机分析 / 仪器分析） 3. 生药学 / 药用植物学 4. 有机化合物波谱分析
3、5. 其他学科 *注意：各门学科的相关性,天然药物化学是应用化学专业开设的一门专业课，需要多学科的系统知识。与下列课程有关：,1.1.2天然药化的研究对象及其任务,（一）主要研究对象 1. 植物药,世界范围,中 国,高等植物1315万种，其中药用植物约14500种以上。活性筛选仅占 5%，化学成分研究则更少。,我国自然资源丰富，植物品种繁多，其中种子植物就有25700余种，药用植物11800多种，常用5000余种。,2. 民族药 我国有56个兄弟民族，其中少数民族55个，民族药是中国传统医药学的重要组成部分。如：藏、蒙、维、苗药. 等约有1500余种。,3. 海洋生物 海洋占整个地球的表面的7
4、1%，蕴藏着极其丰富的生物资源，是展现在人们面前的巨大天然库，现在已成为研究的热点。 4. 微生物,1. 创新药物的研究（包括先导化合物的改构与全合成） 抗肿瘤药物 心脑血管药物 糖尿病药物 爱滋病药物 抗病毒药物 老年性疾病药物 免疫调节药物 计划生育药物 急性热病类药物 2. 功能性食品用及相关产品 功能食品 天然色素 香料 美容化妆品 3. 中药现代化的研究 1) 中药资源的开发利用及其品质评价的研究（包括仿生） 2) 复方中药活性物质及其作用机理的研究 3) 中药材规范化种植研究 4) 中药标准提取物及质量标准的研究,（二）主要研究任务, 国际发展史,1. 天然药物化学的建立与形成,1
5、769 酒石酸(酒石) 1775 苯甲酸(安息香) 1778 乳酸(酸乳) 1785 苹果酸(苹果),观点2: “植物中有机酸的研究促成有机化学及植物化学的形成”,1773 尿素 (脲),(K. W. Scheele),(Bargmann),1822 瑞香苷 1830 苦杏仁苷,观点1: “植物中只有酸性物质”,(Rouelle),1776 尿酸 (脲),1.1.3、天然药化发展简史,观点3. “生物碱的研究是天然 药物化学发展的开端。”,1803 1806 吗啡(鸦片),(Derosen) (Sertrner),1818 士的宁碱 1820 咖啡因 1820 喹宁 1828 尼古丁 1831
6、 阿托品 1833 乌头碱,morphine, 国际发展史,2. 天然有机合成化学的建立与发展 1）“生命力”学说的提出 2）有机化合物的合成 1828年 woler在实验室用无机化合物合成了尿素（脲）,2KOCN + (NH4)2SO4 K2SO4 + 2NH4OCN NH4OCN H2NCONH2,氰酸钾,硫酸铵,氰酸铵,德国化学家 (Kolbe)又合成了醋酸。 由此促进了有机合成化学的发展。,3. 天然药物化学的兴衰 1）合成药物的工业化生产制约了天然药物化学研究 二十世纪：三十年代 磺胺药 (1935)、维生素问世 四十年代 盘尼西林的使用 五十年代 形成了新药上市的黄金时代 2）药害
7、震惊全球,Thalidomide,西德1956年出售镇静药 “反应停”肽胺哌啶酮 到1962年就引起数千例 畸胎。,美登木碱 (Maytansine),利血平 (Reserpine),紫杉醇 (Taxol),长春碱 (Vinblastine) 长春新碱 (Vincristine),3）大规模寻找天然活性物质,（二）国内发展史,1.古代“本草化学”的实践经验和发现阶段 1） 冶金的实践 2） 炼丹与无机合成药物的实践 3） 炼丹术与升华药物的实践发现 4） 汞齐法技术的实践 5） 黑火药的配伍实践 6） 酶解、酸解、碱解及氧化制品的实践 7） 提取分离纯化方法制取纯成分的实践,2. 近代天然药物
8、化学的引进和创建阶段 1) 20cn.二十年代 主要成就是麻黄碱的研究 同时还对闹羊花、莽草、延胡索等开展了一些研究工作。 2) 三十年代 进行了中药延胡索、防己、贝母、陈皮、细辛、钩吻、洋金花、除虫菊、雷公藤、三七、广地龙、柴胡中成分的分离工作。,延胡索乙素,粉防己碱 R=CH3 防己诺林碱 R=OH,3) 20cn.四十年代 主要研究了常山的抗疟有效成分，定出了常山生物碱的分子式、母核，并和国外学者共同研究取得一定成绩。另对羊角拗、远志、前胡、丹参。射干、使君子等也做了许多工作。 这三、四十年中，我国科学家虽然在有效成分及药理方面做了一些艰苦的工作，但在化学成分结构的研究上却较少突破，新成
9、分的发现也较少。,3. 现代天然药物化学的建立和发展阶段 20cn.五十年代以后 1）利用丰富药源生产药物 麻黄素、芦丁、洋地黄毒苷、咖啡因、黄连素、粉防己碱、加兰他敏、山道年等。 2）减少进口、自给自足药物 地高辛、西地兰、麦角新碱、秋水仙碱、阿托品、东茛菪碱、长春碱、长春新碱、薯蓣皂苷元等。 3）民间草药发掘药物 颅痛定、岩白菜素、天花粉素、川楝素、黄藤素、鹤草酚、焊菜素、亮菌甲素、棉酚、羟基喜树碱等。,4）特色天然化学药物 如青蒿素、三尖杉酯碱、山茛菪碱、天麻素、靛玉红、齐墩果酸、丁公藤碱II、高乌头碱、石杉碱甲、川芎嗪等。 5）改构药物 如抗痫灵、常咯啉、联苯双酯等。 6）合成药物 如
10、黄连素、延胡索乙素、山茛菪碱、天麻素、咖啡因、靛玉红、川芎嗪、大蒜新素、罂粟碱等。,1.1.4天然药化研究发展趋势,(一) 化学结构研究 1. 快速,morphine,发 现 确 定 结 构 人工合成证实,Reserpine,提取分离: 1803-1806 提出结构: 1925 合成证实: 1952,1952-1956,2. 微量,3. 准确,经典化学方法,现代波谱方法,50年代 I R 60年代 1H-NMR 70年代 13C-NMR 80年代 2D-NMR MS X-ray,(二) 研究的重大转变,(三) 组织培养,(四) 注重结构改造和仿生合成,1.1.5 学习天然药物化学方法,（一）基
11、本骨架类型及其结构特征 1. 基本骨架 2. 主要活性化合物 （二）各类成分的理化性质 1. 共性 1) 鉴别反应 沉淀反应、显色反应 2) 溶解性 3) 酸碱性 2. 特性 （三）各类成分的提取分离方法 1. 利用不同溶解度 2. 利用不同酸碱性 3. 利用层析分离法 （四）各类成分的结构测定方法 1. 各类成分的主要化学反应 2. 主要成分的波谱特征,1.2 生物合成途径与生物转化,1.2.1生物合成途径 1.2.2生物转化研究进展,1.3 天然药物提取分离方法,1.3.1 天然产物有效成分的传统提取、分离、精制方法 中草药化学成分的构成特点 1） 同种植物含有多种结构类型的化学成分 2）
12、 总成分含量少而种类多 3） 有效成分含量低 提取分离前的文献调研,1.3.1.1中草药有效成分的提取,常用提取方法 溶剂法、蒸馏法、升华法、压榨法,压榨法,溶剂法,蒸馏法,原理：与水蒸气产生共沸点 范围：挥发油,升华法,原理：相似者相溶 范围：所有化学成分,原理：遇热挥发，遇冷凝固 范围：游离蒽醌,原理：机械挤压 范围：新鲜药材、种籽植物油,溶剂提取法,常用溶剂 亲脂性 石油醚环己烷苯氯仿乙醚乙酸乙酯丙酮乙醇甲醇水 亲水性 天然药物各类成分的极性与提取溶剂的关系 选择溶剂注意点 1) 对有效成分溶解度大,对杂质溶解度小 2) 不与化学成分起化学变化 3) 经济、易得、使用安全,大,大,小,小
13、,天然药物各类成分的极性与提取溶剂的关系,常见溶剂提取工艺 1) 浸渍法 2) 渗滤法 3) 煎煮法 4) 热回流提取法 5）连续提取法,1) 原料粉碎度 2) 提取时间 3) 提取温度 4) 设备条件,植物原料（药料）300g,95%乙醇渗滤,乙醇渗滤液,浓缩,残渣,CHCl3-H2O(1:1),氯仿相,己烷/10%H2O-MeOH,己烷相,10%H2O-MeOH,20%H2O-MeOH,CCl4相,CHCl3/35%H2O-MeOH,CCl4/20%H2O-MeOH,35%H2O-MeOH,CHCl3,水相,丁醇-水,丁醇,水,极性递增,1.3.1.2 中草药有效成分的分离与精制,根据物质
14、溶解度差别进行分离 1. 原理: 相似相溶 2. 方法: 1）重结晶法 利用温度差异对样品溶解度的不同达到分离 2）混合溶剂法 H2O - EtOH 、EtOH H2O 、EtOH - Et2O 样品 样品溶液 结晶,少量易溶样品溶剂,滴加难溶样品溶剂,放置,3) pH调整法,4) 沉淀法,根据物质分配系数的不同进行分离 原理: 利用物质在两种互不相溶的溶剂中的分配系数的不 同达到分离(萃取、色谱柱) 根据物质吸附能力差异进行分离 吸附层析的种类 固液吸附,物 理 吸 附 化 学 吸 附 半化学吸附,根据物质分子大小差异进行分离 利用分子筛（凝胶过滤法和膜分离技术）的原理分离物质 根据物质解离
15、程度差异进行分离 利用酸、碱化合物在解离状态时与阴、阳离子树脂产生离子交换的原理达到分离的方法 1.3.2 提取及分离技术的发展,1.4 天然产物结构研究法,1.4.1. 化合物纯度的测定 1.4. 2 结构研究步骤与方法 = n4 n1/2 + n3/2 + 1 1.4.3 结构测定常用的波谱分析 1.4.3.1 UV 各类有机化合物的电子跃迁 饱和有机化合物,*,吸收波长 150nm 在远紫外区 。,n* 200nm（在远紫外区） 不饱和脂肪族化合物 * （K带） 单烯烃 近紫外区无吸收。 共轭体系 移向长波方向（红移）。 例 鉴别 n* （R带） 羰基等 280300nm（弱） 芳香族化合物 三个吸收带。 * 取代苯,1.4.3.2 IR,红外光谱的几个区段 特征峰,Z-H伸缩振动区：4000-2500cm-1,叁键及累积双键区（25001900cm-1）,双键伸缩振动区（19001200cm-1）,指纹区（可分为两个区）,在红外分析中，通常一个基团有多个振动形式，同时产生多个谱峰（基团特征峰及指纹峰），各类峰之间相互依存、相互佐证。通过一系列的峰才能准确确定一个基团的存在。,例 化合物C9H10，红外光谱在3100，16501500cm-1 （
