《第47章 抗恶性肿瘤药ppt课件》由会员分享,可在线阅读,更多相关《第47章 抗恶性肿瘤药ppt课件(30页珍藏版)》请在金锄头文库上搜索。
1、主要内容 一、概述 二、介绍几种常用的抗肿瘤药 三、抗肿瘤药物应用原则,第一节 抗恶性肿瘤药的药理学基础 一、 抗恶性肿瘤药在治疗中的作用 1. 恶性肿瘤是严重危害人类健康的常见病,多发病,全世界每年死于恶性肿瘤达500万以上,,2. 从第一个化疗药物氮芥(1942年)开始,到目前 已筛选出50万种药物,用于临床达70余种。,3.恶性肿瘤病因、发病机制尚未阐明,治疗效果不十分理想,当今肿瘤治疗已进入综合治疗阶段。其疗效及生活质量均已提高,延缓或减少病人死亡。,二、 抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞的选择性 目前临床应用的抗恶性肿瘤药,对肿瘤细胞虽有一定的选择性,但不如抗菌药对细菌的选择性高,大多数抗癌药
2、在杀伤癌细胞同时对一些更新快的正常组织也产生明显毒性。,1. 骨髓造血抑制:白细胞、血小板等减少。 骨髓造血抑制为最严重的不良反应。 2. 消化道毒性 严重的恶心、呕吐是最常见的消化道反应, 一般认为是药物刺激呕吐中枢引起。,3. 毛囊毒性 引起脱发,一般说来停药后毛发可再生。,4. 生殖系统毒性 如闭经、月经不调;精子减少及不育。多数 抗癌药有致畸作用。,5. 其它毒性 肝毒性,肾毒性,神经毒性等。,三、 细胞增殖周期的基本概念 细胞增殖动力学是研究细胞群体的生长、繁殖和死亡的动态规律,有助于了解肿瘤细胞和正常细胞的生物学特性,对于帮助设计最佳联合用药方案,提高疗效有一定意义。 1. 肿瘤细
3、胞分两部分: (1)增殖细胞群 属细胞增殖部分,不断按指数分裂增殖,是肿瘤细胞增长的指标,这部分细胞在肿瘤全细胞群中的比率称为生长比率。 增殖细胞数 生长比率 = 肿瘤全细胞数,生长比率大的肿瘤(急性白血病),肿瘤增长快, 对药物敏感性高,药物疗效好。,生长比率小的肿瘤(多数实体瘤),肿瘤生长 慢, 对药物敏感性差,药物疗效差。,根据细胞内DNA含量变化,增殖细胞群中细胞生长 繁殖周期可分为四期: G1 期:DNA合成前期,为DNA合成作准备 S 期:DNA合成期, G2 期:DNA合成后期,DNA合成结束,为分裂 作准备。 M 期:分裂期。,每个细胞分裂为2个子细胞,新生的细胞一部分 直接进
4、入增殖周期;另一部分暂时静止或休止不 分裂,待一定条件才进入增殖周期 (G0期)。,(2)非增殖细胞群 静止期细胞(G0期):又称后备细胞,暂时不 进行分裂,当增殖周期中细胞被药物或其它因 素杀灭后,Go期细胞即可进入增殖周期补充。 对于肿瘤细胞,G0期细胞是复发的根源, G0期 细胞对药物不敏感。 无增殖能力细胞:这部分细胞很少,无治疗上 的意义。,2. 周期特异性和周期非特异性抗癌药 (1) 周期非特异性抗癌药: 对增殖周期中各期细胞均有杀灭作用,这 类药物多数能与细胞中的DNA结合,如烷 化剂、抗癌抗生素。药物对癌细胞杀伤能 力与剂量成正比,而对骨髓抑制也成正比。,(2)周期特异性抗癌药
5、 这类药物对增殖周期中的某一期细胞有杀 灭作用。 如:作用于S期: 甲氨喋呤,巯嘌呤, 阿糖胞苷等。 作用于M期:长春硷碱。,四、 抗肿瘤药物作用机制 1.干扰核酸合成的药物 2. 直接影响DNA结构和功能的药物 如:烷化剂,丝裂霉素,博莱霉素,顺铂,喜 树碱等。 3. 嵌入DNA干扰转录RNA的药物 如:放线菌素D,柔红霉素,多柔比星。 4. 干扰蛋白质合成的药物 如:长春碱类 5. 影响激素平衡,抑制肿瘤的药物 如:肾上腺皮质激素,雄激素,雌激素。,第二节 抗癌药的分类及常用的抗癌药 一、干扰核酸生物合成的药物 这一类药物化学结构与机体某些正常代谢物 (如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等)相似,两者
6、之间可发生竞争性对抗作用,从而干扰核酸合成,干扰代谢过程,所以又称抗代谢药,影响DNA合成,达到阻止肿瘤细胞的分裂增殖。这一类药物是周期特异性抗癌药,主要作用于 S 期。,甲氨喋啶(methotrexate) 1.化构与叶酸相似,为抗叶酸药。主要对二氢叶酸 还原酶有强大而持久抑制作用,影响DNA和蛋白 质合成,抑制肿瘤细胞增殖。 2.主要用于 (1)儿童急性白血病 (2)绒毛膜上皮癌、消化道癌等 (3)由于有免疫抑制作用,可用于器官移植等 3.不良反应 (1)消化道反应:黏膜损害,严重者可致死。 (2)骨髓抑制,氟尿嘧啶(flurouracil, 5-FU) 1.影响DNA合成,主要作用于S期
7、。 在体内可转变为5FUR(5氟尿嘧啶核苷), 阻止RNA和蛋白质合成,所以对其它各期细胞也 有一定作用。 2.主要用于 (1)消化道癌,乳腺癌。 (2)对宫颈癌,卵巢癌,绒毛膜上皮癌,膀胱癌 也有效。 3.不良反应 (1)消化道症状明显。 (2)骨髓抑制,脱发等。,巯嘌呤(6MP) 1.干扰嘌呤代谢,阻碍核酸合成,主要作用于S期。 2.主要用于(1)儿童急性淋巴性白血病。 (2)对绒毛膜上皮癌也有效。 3.不良反应:多见消化道反应和骨髓抑制。 阿糖胞苷 1.抑制DNA多聚酶,阻止DNA合成;也可干扰DNA 复制,主要作用于S期。 2.主要用于:急性粒细胞白血病或单核细胞白血病 3.主要不良反
8、应:骨髓抑制和消化道反应,二、破坏DNA结构和功能的药物 (一)烷化剂 属细胞毒,化构中具有化学性质非常活泼的烷化基团,能与细胞中的 DNA或蛋白质分子中的氨基、巯基、羧基、磷酸基起反应,使DNA链断裂或造成DNA结构和功能受损,严重者可引起细胞死亡。,环磷酰胺(cyclophophamide) 1. 体内抗瘤作用强 体外无作用。在体内经微粒体酶作用转化为醛磷酰胺,在肿瘤细胞内分解出有强大烷化作用的磷酰胺氮芥,影响DNA形成,抑制肿瘤细胞分裂增殖。 2. 抗瘤谱广,对各期细胞均有杀伤作用,属周期非 特异性抗抗癌药。 (1)恶性淋巴瘤,急性淋巴细胞白血病,儿童神经母细胞瘤。 (2)对肺癌,乳腺癌
9、,多发性骨髓瘤等也有效。 (3)因有免疫抑制作用可用于器官移植排斥反应。 3. 不良反应 骨髓抑制,消化道反应,脱发,膀胱刺激。,塞替派(thiotepa) 1.分子中有两个一撑亚胺基,性质活泼,能与细胞 中DNA结合,抑制肿瘤细胞分裂。 2.主要用于:乳腺癌,卵巢癌,膀胱癌,肝癌等。 3.不良反应:骨髓抑制。 白消安(马利兰) 1.在体内解离后起烷化作用,对骨髓有选择性抑 制作用,尤其是粒细胞。 2.主要用于:慢性粒细胞性白血病(慢粒)。 2.不良反应 骨髓抑制,肺纤维化。,(二) 抗生素类 多从放线菌培养液中获得,干扰DNA、RNA、蛋白质合成,属于周期非特异性抗癌药。 博莱霉素(bleo
10、mycin , BLM) 又称争光霉素,国产平阳霉素与博莱霉素相似。 1.属周期非特异性抗癌药 2.吸收后主要分布在皮肤、肺等 3.主要用于鳞状上皮癌:头颈部癌、口腔癌、食 管癌、阴茎癌、宫颈癌等 4.不良反应 (1)肺纤维化 (2)过敏性休克样反应,(三) 破坏DNA的铂类药物 顺铂和卡铂 1.属周期非特异性抗癌药。进入机体后二价铂 与DNA结合,破坏DNA结构和功能。卡铂抗 肿瘤作用与顺铂相似 2.对多种实体瘤有效(睾丸肿瘤,卵巢癌,膀 胱癌,乳腺癌等) 3.不良反应 顺铂:消化道反应,肾毒性,骨髓抑制,耳 毒性。 卡铂:骨髓抑制。,(四) 拓扑异构酶抑制剂 喜树碱和羟喜树碱 1.两药是从
11、我国特有的珙桐乔木喜树的树皮、果 实中提取的生物碱,可破坏DNA结构,抑制 DNA合成,主要作用于S期。 2.应用 喜树碱 :胃癌,肠癌,绒毛膜上皮癌和急慢性 粒细胞性白血病。 羟喜树碱:肝癌,头颈部癌,白血病。 3.不良反应 (1)胃肠道反应,骨髓抑制,脱发等。 (2)羟喜树碱不良反应较轻。,三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 放线菌素D 1.能嵌入DNA形成复合体,阻碍RNA多聚酶(转 录酶)功能,抑制RNA合成,进而影响蛋白质 合成,抑制肿瘤生长。属周期非特异性抗癌药。 2.主要用于:肾母细胞瘤,横纹肌瘤,神经母细胞 瘤,霍奇金病等。 3.不良反应:消化道反应,骨髓抑制。,多柔比星(
12、阿霉素) 1.影响DNA复制和RNA合成。周期非特异性药 物。 2.用于:急性白血病,恶性淋巴瘤。 实体瘤:乳癌,肺癌,骨肉瘤,肝癌。 3.不良反应:消化道反应,骨髓抑制。,四、干扰蛋白质合成与功能的药物 长春碱(VLB)和长春新碱(VCR) 1.使有丝分裂停止于M期,VLB作用比VCR强。周 期特异性抗癌药。 2.用于:VLB:急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜 上皮癌。常与其它抗癌药合用治疗 多种肿瘤。 VCR:儿童急性淋巴细胞白血病 3.不良反应 长春碱:骨髓抑制,脱发。 长春新碱:神经毒性:手指、趾麻木,肌无力, 外周神经炎等。,五、 激素类 1.激素类药物不同于前几类抗癌药,不抑制骨髓功
13、能。 2.对于所作用的肿瘤组织有高度专一性。已知若干 组织正常的生长发育接受某种激素的控制,当发 生癌变时,尤其是形成分化程度较高的肿瘤时, 往往它们部分地保留与原组织相似的激 素依赖性 ,因此应用一些激素改变体内激素水平,就有可能控制这些肿瘤的生长,延长生命 3.适应症要明确,用量要适当,因激素作用广泛, 不良反应多,如应用不当,反而有害。,肾上腺皮质激素 1. 抑制淋巴细胞,使淋巴细胞溶解。 2. 主要用于:急性淋巴性白血病,恶性淋巴瘤。 3. 常用药物: 泼尼松,泼尼松龙,氟美松等。 4. 对其它肿瘤无效。因可抑制免疫功能,有可能助 长肿瘤生长。 另外还有:雌激素 雄激素 他莫昔芬,第
14、三节 抗肿瘤药物应用原则 一、联合用药 1. 根据细胞增殖动力学用药 (1)对增长慢的实体瘤, G0期细胞较多。 先用周期非特异性药物,再用周期特异性 药物杀灭之,反复几个疗程,疗效明显。,(2)对增长快的肿瘤(如白血病) 先用杀灭S 期或M期周期特异性抗癌药, 再用周期非特异性药物杀灭其它各期细胞, 待G0期细胞进入增殖周期,重复上述过程。,(3)实际上在肿瘤细胞群中,各期细胞都有, 可将作用不同周期的药物合用。,2. 从药物毒性考虑 合用具有不同毒性的药物,可提高疗效,而毒 性降低。 如多数抗肿瘤药可抑制骨髓,而泼尼松、长春 新碱、博莱霉素对骨髓抑制作用轻。,3. 从药物作用机制考虑 合用
15、抗癌环节不同的药物,可提高疗效。 如:甲氨喋啶(抗叶酸代谢药)和巯嘌呤(抗 嘌呤药)合用。,4. 从抗瘤谱考虑,二、给药方法 1. 一般采用机体能耐受的最大剂量 2. 大剂量间歇疗法 (1)有利于集中大量杀灭肿瘤细胞。,(2)有利于造血系统正常组织的恢复。 如骨髓,增加剂量可杀灭较多的造血细胞,而保留的G0 期细胞比肿瘤细胞多的多,在间歇期更有利于造血系统正常组织的修复,它们修复比实体瘤迅速,有利于机体抗瘤能力。,三、 肿瘤的免疫治疗 20世纪80年代以来,虽着细胞生物学、分子生物学及生物工程技术迅速发展,给恶性肿瘤的免疫治疗带来了新的转机: 1982年提出:生物反应调节 1984年提出:生物治疗 正常情况下,肿瘤与机体防御之间处于动态 平衡,肿瘤的发生、发展完全是这种动态平 衡的失调