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1、主要内容 一、概述 二、介绍几种常用的抗肿瘤药 三、抗肿瘤药物应用原则,第一节 抗恶性肿瘤药的药理学基础 一、 抗恶性肿瘤药在治疗中的作用 1. 恶性肿瘤是严重危害人类健康的常见病，多发病，全世界每年死于恶性肿瘤达500万以上，,2. 从第一个化疗药物氮芥（1942年）开始，到目前 已筛选出50万种药物，用于临床达70余种。,3.恶性肿瘤病因、发病机制尚未阐明，治疗效果不十分理想，当今肿瘤治疗已进入综合治疗阶段。其疗效及生活质量均已提高，延缓或减少病人死亡。,二、 抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞的选择性 目前临床应用的抗恶性肿瘤药，对肿瘤细胞虽有一定的选择性，但不如抗菌药对细菌的选择性高，大多数抗癌药
2、在杀伤癌细胞同时对一些更新快的正常组织也产生明显毒性。,1. 骨髓造血抑制：白细胞、血小板等减少。 骨髓造血抑制为最严重的不良反应。 2. 消化道毒性 严重的恶心、呕吐是最常见的消化道反应， 一般认为是药物刺激呕吐中枢引起。,3. 毛囊毒性 引起脱发，一般说来停药后毛发可再生。,4. 生殖系统毒性 如闭经、月经不调；精子减少及不育。多数 抗癌药有致畸作用。,5. 其它毒性 肝毒性，肾毒性，神经毒性等。,三、 细胞增殖周期的基本概念 细胞增殖动力学是研究细胞群体的生长、繁殖和死亡的动态规律，有助于了解肿瘤细胞和正常细胞的生物学特性，对于帮助设计最佳联合用药方案，提高疗效有一定意义。 1. 肿瘤细
3、胞分两部分： （1）增殖细胞群 属细胞增殖部分，不断按指数分裂增殖，是肿瘤细胞增长的指标，这部分细胞在肿瘤全细胞群中的比率称为生长比率。 增殖细胞数 生长比率 = 肿瘤全细胞数,生长比率大的肿瘤（急性白血病），肿瘤增长快， 对药物敏感性高，药物疗效好。,生长比率小的肿瘤（多数实体瘤），肿瘤生长 慢， 对药物敏感性差，药物疗效差。,根据细胞内DNA含量变化，增殖细胞群中细胞生长 繁殖周期可分为四期： G1 期：DNA合成前期，为DNA合成作准备 S 期：DNA合成期， G2 期：DNA合成后期，DNA合成结束，为分裂 作准备。 M 期：分裂期。,每个细胞分裂为2个子细胞，新生的细胞一部分 直接进
4、入增殖周期；另一部分暂时静止或休止不 分裂，待一定条件才进入增殖周期 （G0期）。,（2）非增殖细胞群 静止期细胞（G0期）：又称后备细胞，暂时不 进行分裂，当增殖周期中细胞被药物或其它因 素杀灭后，Go期细胞即可进入增殖周期补充。 对于肿瘤细胞，G0期细胞是复发的根源， G0期 细胞对药物不敏感。 无增殖能力细胞：这部分细胞很少，无治疗上 的意义。,2. 周期特异性和周期非特异性抗癌药 （1） 周期非特异性抗癌药： 对增殖周期中各期细胞均有杀灭作用，这 类药物多数能与细胞中的DNA结合，如烷 化剂、抗癌抗生素。药物对癌细胞杀伤能 力与剂量成正比，而对骨髓抑制也成正比。,（2）周期特异性抗癌药
5、 这类药物对增殖周期中的某一期细胞有杀 灭作用。 如：作用于S期： 甲氨喋呤，巯嘌呤， 阿糖胞苷等。 作用于M期：长春硷碱。,四、 抗肿瘤药物作用机制 1.干扰核酸合成的药物 2. 直接影响DNA结构和功能的药物 如：烷化剂，丝裂霉素，博莱霉素，顺铂，喜 树碱等。 3. 嵌入DNA干扰转录RNA的药物 如：放线菌素D，柔红霉素，多柔比星。 4. 干扰蛋白质合成的药物 如：长春碱类 5. 影响激素平衡，抑制肿瘤的药物 如：肾上腺皮质激素，雄激素，雌激素。,第二节 抗癌药的分类及常用的抗癌药 一、干扰核酸生物合成的药物 这一类药物化学结构与机体某些正常代谢物 （如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等）相似，两者
6、之间可发生竞争性对抗作用，从而干扰核酸合成，干扰代谢过程，所以又称抗代谢药，影响DNA合成，达到阻止肿瘤细胞的分裂增殖。这一类药物是周期特异性抗癌药，主要作用于 S 期。,甲氨喋啶（methotrexate） 1.化构与叶酸相似，为抗叶酸药。主要对二氢叶酸 还原酶有强大而持久抑制作用，影响DNA和蛋白 质合成，抑制肿瘤细胞增殖。 2.主要用于 （1）儿童急性白血病 （2）绒毛膜上皮癌、消化道癌等 （3）由于有免疫抑制作用，可用于器官移植等 3.不良反应 （1）消化道反应：黏膜损害，严重者可致死。 （2）骨髓抑制,氟尿嘧啶（flurouracil, 5-FU） 1.影响DNA合成，主要作用于S期
7、。 在体内可转变为5FUR（5氟尿嘧啶核苷）， 阻止RNA和蛋白质合成，所以对其它各期细胞也 有一定作用。 2.主要用于 （1）消化道癌，乳腺癌。 （2）对宫颈癌，卵巢癌，绒毛膜上皮癌，膀胱癌 也有效。 3.不良反应 （1）消化道症状明显。 （2）骨髓抑制，脱发等。,巯嘌呤（6MP） 1.干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成，主要作用于S期。 2.主要用于（1）儿童急性淋巴性白血病。 （2）对绒毛膜上皮癌也有效。 3.不良反应：多见消化道反应和骨髓抑制。 阿糖胞苷 1.抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；也可干扰DNA 复制，主要作用于S期。 2.主要用于：急性粒细胞白血病或单核细胞白血病 3.主要不良反
8、应：骨髓抑制和消化道反应,二、破坏DNA结构和功能的药物 （一）烷化剂 属细胞毒，化构中具有化学性质非常活泼的烷化基团，能与细胞中的 DNA或蛋白质分子中的氨基、巯基、羧基、磷酸基起反应，使DNA链断裂或造成DNA结构和功能受损，严重者可引起细胞死亡。,环磷酰胺（cyclophophamide） 1. 体内抗瘤作用强 体外无作用。在体内经微粒体酶作用转化为醛磷酰胺，在肿瘤细胞内分解出有强大烷化作用的磷酰胺氮芥，影响DNA形成，抑制肿瘤细胞分裂增殖。 2. 抗瘤谱广，对各期细胞均有杀伤作用，属周期非 特异性抗抗癌药。 （1）恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，儿童神经母细胞瘤。 （2）对肺癌，乳腺癌
9、，多发性骨髓瘤等也有效。 （3）因有免疫抑制作用可用于器官移植排斥反应。 3. 不良反应 骨髓抑制，消化道反应，脱发，膀胱刺激。,塞替派（thiotepa） 1.分子中有两个一撑亚胺基，性质活泼，能与细胞 中DNA结合，抑制肿瘤细胞分裂。 2.主要用于：乳腺癌，卵巢癌，膀胱癌，肝癌等。 3.不良反应：骨髓抑制。 白消安（马利兰） 1.在体内解离后起烷化作用，对骨髓有选择性抑 制作用，尤其是粒细胞。 2.主要用于：慢性粒细胞性白血病（慢粒）。 2.不良反应 骨髓抑制，肺纤维化。,（二） 抗生素类 多从放线菌培养液中获得，干扰DNA、RNA、蛋白质合成，属于周期非特异性抗癌药。 博莱霉素（bleo
10、mycin ， BLM） 又称争光霉素，国产平阳霉素与博莱霉素相似。 1.属周期非特异性抗癌药 2.吸收后主要分布在皮肤、肺等 3.主要用于鳞状上皮癌：头颈部癌、口腔癌、食 管癌、阴茎癌、宫颈癌等 4.不良反应 （1）肺纤维化 （2）过敏性休克样反应,（三） 破坏DNA的铂类药物 顺铂和卡铂 1.属周期非特异性抗癌药。进入机体后二价铂 与DNA结合，破坏DNA结构和功能。卡铂抗 肿瘤作用与顺铂相似 2.对多种实体瘤有效（睾丸肿瘤，卵巢癌，膀 胱癌，乳腺癌等） 3.不良反应 顺铂：消化道反应，肾毒性，骨髓抑制，耳 毒性。 卡铂：骨髓抑制。,（四） 拓扑异构酶抑制剂 喜树碱和羟喜树碱 1.两药是从
11、我国特有的珙桐乔木喜树的树皮、果 实中提取的生物碱，可破坏DNA结构，抑制 DNA合成，主要作用于S期。 2.应用 喜树碱 ：胃癌，肠癌，绒毛膜上皮癌和急慢性 粒细胞性白血病。 羟喜树碱：肝癌，头颈部癌，白血病。 3.不良反应 （1）胃肠道反应，骨髓抑制，脱发等。 （2）羟喜树碱不良反应较轻。,三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 放线菌素D 1.能嵌入DNA形成复合体，阻碍RNA多聚酶（转 录酶）功能，抑制RNA合成，进而影响蛋白质 合成，抑制肿瘤生长。属周期非特异性抗癌药。 2.主要用于：肾母细胞瘤，横纹肌瘤，神经母细胞 瘤，霍奇金病等。 3.不良反应：消化道反应，骨髓抑制。,多柔比星（
12、阿霉素） 1.影响DNA复制和RNA合成。周期非特异性药 物。 2.用于：急性白血病，恶性淋巴瘤。 实体瘤：乳癌，肺癌，骨肉瘤，肝癌。 3.不良反应：消化道反应，骨髓抑制。,四、干扰蛋白质合成与功能的药物 长春碱（VLB）和长春新碱（VCR） 1.使有丝分裂停止于M期，VLB作用比VCR强。周 期特异性抗癌药。 2.用于：VLB：急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜 上皮癌。常与其它抗癌药合用治疗 多种肿瘤。 VCR：儿童急性淋巴细胞白血病 3.不良反应 长春碱：骨髓抑制，脱发。 长春新碱：神经毒性：手指、趾麻木，肌无力， 外周神经炎等。,五、 激素类 1.激素类药物不同于前几类抗癌药，不抑制骨髓功
13、能。 2.对于所作用的肿瘤组织有高度专一性。已知若干 组织正常的生长发育接受某种激素的控制，当发 生癌变时，尤其是形成分化程度较高的肿瘤时， 往往它们部分地保留与原组织相似的激 素依赖性 ，因此应用一些激素改变体内激素水平，就有可能控制这些肿瘤的生长，延长生命 3.适应症要明确，用量要适当，因激素作用广泛， 不良反应多，如应用不当，反而有害。,肾上腺皮质激素 1. 抑制淋巴细胞，使淋巴细胞溶解。 2. 主要用于：急性淋巴性白血病，恶性淋巴瘤。 3. 常用药物： 泼尼松，泼尼松龙，氟美松等。 4. 对其它肿瘤无效。因可抑制免疫功能，有可能助 长肿瘤生长。 另外还有：雌激素 雄激素 他莫昔芬,第
14、三节 抗肿瘤药物应用原则 一、联合用药 1. 根据细胞增殖动力学用药 （1）对增长慢的实体瘤， G0期细胞较多。 先用周期非特异性药物，再用周期特异性 药物杀灭之，反复几个疗程，疗效明显。,（2）对增长快的肿瘤（如白血病） 先用杀灭S 期或M期周期特异性抗癌药， 再用周期非特异性药物杀灭其它各期细胞， 待G0期细胞进入增殖周期，重复上述过程。,（3）实际上在肿瘤细胞群中，各期细胞都有， 可将作用不同周期的药物合用。,2. 从药物毒性考虑 合用具有不同毒性的药物，可提高疗效，而毒 性降低。 如多数抗肿瘤药可抑制骨髓，而泼尼松、长春 新碱、博莱霉素对骨髓抑制作用轻。,3. 从药物作用机制考虑 合用
15、抗癌环节不同的药物，可提高疗效。 如：甲氨喋啶（抗叶酸代谢药）和巯嘌呤（抗 嘌呤药）合用。,4. 从抗瘤谱考虑,二、给药方法 1. 一般采用机体能耐受的最大剂量 2. 大剂量间歇疗法 （1）有利于集中大量杀灭肿瘤细胞。,（2）有利于造血系统正常组织的恢复。 如骨髓，增加剂量可杀灭较多的造血细胞，而保留的G0 期细胞比肿瘤细胞多的多，在间歇期更有利于造血系统正常组织的修复，它们修复比实体瘤迅速，有利于机体抗瘤能力。,三、 肿瘤的免疫治疗 20世纪80年代以来，虽着细胞生物学、分子生物学及生物工程技术迅速发展，给恶性肿瘤的免疫治疗带来了新的转机： 1982年提出：生物反应调节 1984年提出：生物治疗 正常情况下，肿瘤与机体防御之间处于动态 平衡，肿瘤的发生、发展完全是这种动态平 衡的失调
