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1、,PQ项目，优先基本用药,1,PQ项目，优先基本用药,Presented by: Dr A J van Zyl 安德李 Technical Officer WHO HTP/PSM/QSM vanzylawho.int,本讲中,为什么要资格预审（PQ）？什么是PQ？如何进行？ PQ步骤 使用标准 评估（文档和现场检查） 评估结果 能力建立和改进,药品质量在很多国家还是个问题,巴拿马30多人死亡，止咳糖浆含二甘醇-工业溶液（用于防冻）-肾衰 比利时，两个婴儿死亡，注射KCl（当成葡萄糖） 美国17个儿童死亡，吸入器中没有活性成分 Picture. New York Times 2007 Death
2、 by GMP: MH Anisfeld. GMP Review. Vol 4 No 4 2006,WHO 做什么来帮助各国？,制定规则-建立标准 包括GMP 能力建立 Priority Essential Medicines PQ项目：优先基本用药 三合一-更多照顾现实公共卫生问题，快速反馈，更好质量，更高效率,基本用药的PQ,联合国PQ项目 是一个扩大下述疾病病人药品获得性的行动方案 爱滋病 结核 疟疾 获得生殖健康药品 保证国际基金(如GFTAM)采购药品质量、有效和安全,项目如何组织？,WHO的任务: 代表联合国管理组织项目 提供科技支持 保证国际标准的应用，虽然过程包括评估、检查（
3、GMP, GCP, GLP ）和质控 合作伙伴: 儿基会、联合国人口基金，联合国艾滋病规划署以及世界银行的支持 抗疟、抗结核产品: Roll Back Malaria and Stop TB (Global Drug Facility); HIV/AIDS Department 行动者: 主要是ICH及相关各国药监局（及国家质控实验室）有资质的评估和PIC/S成员国检查人员,I,意向表达 产品文档 现场总文档,合乎要求,补充信息、数据,纠正行动,合乎要求,评估,检查,步骤,通过,监督,PQ过程的质量保证,PQ团队尤其自己的质量保证系统: 质保和安全：药品（QSM） 标准操作规程 (SOPs)
4、手册、指南 PQ总规程 标准（产品文档、生产商）,产品文档评估,抗结核产品,第7版 致抗结核药生产厂家 向WHO PQ项目提交产品评估意向 ( 2007年6月) 鼓励感兴趣的生产商递交下面各类推荐的剂型、剂量 1. 单活性成分一线抗结核药 - 乙胺丁醇，片剂400 mg 异烟肼，片剂300 mg - 吡嗪酰胺，片剂400 mg - 利福平，胶囊150 mg; 300 mg - 链霉素，粉针1g (瓶) 2. 复方一线抗结核药 - 异烟肼 + 利福平, 片剂 75 mg + 150 mg; 150 mg + 150 mg - 乙胺丁醇 + 异烟肼, 片剂400 mg + 150 mg - 乙胺丁
5、醇 + 异烟肼 + 利福平, 片剂 275 mg + 75 mg + 150 mg - 乙胺丁醇 + 异烟肼 + 吡嗪酰胺 + 利福平, 片剂 275 mg + 75 mg + 400 mg + 150 mg,抗结核产品,3. 单活性成分二线抗结核药 - 阿米卡星, 250 mg/ml (瓶装 2 ml, 4 ml); 粉针 1g (瓶) - 卷曲霉素, 粉针 1g (瓶) - 环丝氨酸, 胶囊 250 mg - 乙硫异烟肼, 糖衣片剂 125 mg; 250 mg - 卡纳霉素, 粉针 1g (瓶) - 左氧氟沙星, 片剂 250 mg - 莫西沙星, 片剂 400 mg - 氧氟沙星, 片
6、剂 200 mg; 400 mg - 丙硫异烟肼, 糖衣片剂 250 mg - p-氨基水杨酸, 颗粒 4g - p-氨基水杨酸钠, 颗粒 100 g 4. 儿童用固体制剂，最好分散剂型 - 乙胺丁醇, 片剂100 mg - 异烟肼, 片剂 50 mg; 100 mg - 异烟肼 + 利福平, 片剂60 mg + 60 mg; 片剂 30 mg + 60 mg - 异烟肼 + 吡嗪酰胺+ 利福平, 片剂 30 mg + 150 mg + 60 mg - 吡嗪酰胺, 片剂 150 mg,评估过程,产品文档评估 (质量标准，工艺开发，生产，质控，稳定性，生物等效等). 由各国药监局组成的专家队伍:
7、 包括巴西、中国、加拿大、丹麦、爱沙尼亚、芬兰、法国、德国、匈牙利、印尼、马来西亚、菲律宾、西班牙、南非、瑞典、瑞士、坦桑、乌干达、英国、津巴布韦 哥本哈根评估团队 8-20评审专家在一起一星期，至少2个月一次在丹麦UNICEF 每份文档至少由4个专家评审 出一份评审报告-由评审专家签字 写信总结发现问题并要求澄清和补充必要数据 信首先通过电子邮件送达申请者，随后通过邮寄送达,评估过程-产品文档,原创产品 如果已通过规范药监局 如EMEA和美国FDA，则可简化程序 由药监局提供评估报告，WHO药品许可，批合格证，更新变更 DRAs信任有声望的严监局的专业水准 多来源（仿制）产品 按要求提供数据
8、和信息的完整文档 质量方面 有关原料、制剂，包括API细节、质量标准、稳定性数据，制剂、生产方法、包装、标签等 安全和有效方面 生物等效研究或临床研究报告 商业样品 注册，但不总是在PQ前分析 US FDA tentative approvals for ARVs recognition scientific assessment based on information exchange (Confidentiality agreement between US FDA and WHO); the same approach will soon apply for EU Art58 and
9、Canadian JCPA procedure),PQ仿制药和非仿制药,采用标准,PQ，技术文档来源？,国际咨询程序 WHO专家委员会-评审采用 执行委员会 世界卫生大会 以TRS方式印刷并在WHO网上公布,2005/2006出版物,年11月公布新的，便于使用的PQ项目网站 http:/who.int/prequal/ 文章: 1. Prequalifi cation of medicines. WHO Drug Information, 2005, 19:1. 2. WHO and its Prequalification Programme: an Overview. WHO Pharma
10、ceuticals Newsletter, 2005, No. 2. 3. Dekker TG, van Zyl AJ, Gross O, Tasevska I, Stahl M, Rabouhans ML, Rgo L. Ongoing monitoring of antiretroviral products as part of WHOs Prequalifi cation Programme. Journal of Generic Medicines, 2006, 3(2):96105.,产品文档方面的问题,概述 HIV/AIDS: 开始-几乎没有权威药典专论 Malaria 很少原创
11、产品，同时也不是仿制药 ICH及相关国家很少批准抗疟药上市 数量有限的药监机构和专家有经验 复方比单方更复杂 TB: 旧产品，低利润-缺乏符合当今要求的数据 通常与质量相关的问题 GMP生产商不符合GMP要求 产品不受控-注册生产仅供出口 缺乏质量标准或厂家质量标准规范不清 缺乏稳定性数据或不满足要求 没有分析方法验证等 大多数厂家在推动下可以克服上述问题，但可能需要相当时间,产品文档方面的问题,缺乏生物等效试验对照产品 仿制药生物等效血浓度相同（假定会有同样的安全有效性） 经常不清楚选用哪家竞争产品 并非所有国家都要求生物等效 与安全有效相关问题 数据提供不全 方案和试验报告不全 对已发表文
12、献评估不全 没有产品药代描述 一般描述，没有已知相互作用（显然不对），没有（或很少）不良反应事件（如果没有原始数据则应由文献调研） 声称有效性过广 未提供制剂开发历史,现场检查,检查,每次检查的检查官团队 WHO PQ检查官及PIC/S成员国及当地国家检查官（观察员） 某些案例-能力建设（接受国） 准备SMF，产品资料，检查报告，投诉等 活性成分，制剂 临床研究，多是是生物等效研究（仿制药）,检查,评价是否相符 WHO规范标准 GMP GCP GLP GSP GDP 临床试验机构 WHO培训资料,检查过哪些地方?,印度，孟加拉，巴基斯坦 中国 比利时 加拿大 马来西亚 法国 南非 瑞士 美国
13、喀麦隆，加纳，肯尼亚，马达加斯加，尼日尔，乌干达,检查,生产质控方面 通常3天以上 涵盖GMP各方面 质量管理，质保，设施，设备，文档，验证，物料，人员，公用设备（如空调，水系统） . . . 数据核实（文档）包括稳定性数据，验证（工艺），试生产批，临床批 质控试验室-质量标准，对照品，分析方法及验证，设备确认 . . .,检查,生物等效研究 GCP and GLP 每个试验两天，包括 临床部分 临床、药学及相关领域，数据核实 生物分析部分 实验室及数据核实 统计分析,GMP检查中的问题,各有不同，包括验证、确认、设备、质量风险管理 验证、确认通常不完整 验证总计划不详细 验证总计划中的验证政
14、策没有落实 缺乏工艺验证 验证规程（如环境监控）缺乏,GMP检查中的问题:,HAVC、水、计算机系统没有URS HAVC、水、计算机系统确认不完全或没有确认 进入生产区域的空气过滤不完全 对可能的检查污染及污染没有防范 示意图没有审核签字 AHUs中的部件，包括过滤器，没有反映在示意图上 温湿度图谱研究不完整，或结果没有使用 HVAC系统没有控制或监控 过滤器 没有计划、分类、检测（包括安装过滤器的检漏测试） 压差表没有控制，包括校验和清零,GMP检查中的问题:,组件顺序错误（如过滤后） 设备AHU不当使用 如包衣机、流化床 声称“湿洗”，但没起作用 变更控制不当 没有质量风险管理记录,GCP
15、检查中的问题:,志愿者 试验的志愿者数量 对短期内参加几个试验无控制 ECGs支持性文档- DOB, 身份确认, ECGs 筛查 ICF 伦理委员会 独立 支持性文档 诊所 档案管理 药房 记录、随机、分发 CRFs 分析方法验证 稳定性（储备液、样品） 源数据包括色谱图,结果,透明: WHO 公开检查报告,Increased transparency about the pipeline,结果,通过PQ的产品 新的、更新的指南、规范、标准 专论 国际化学对照品 从市场对产品取样检测 培训 能力建立 . . . 同时见年报,通过PQ的产品名单,监控,持续评价及跟踪 产品 生产场地（活性成分及制
16、剂） CROs合同研发机构 取样及检测 数据核实检查,自2005年:PQ年报,能力建立及改进,药监机构和厂商,两方面都重要并需加强 均需改进，需要新方法 自2006年-附加-提供（选择厂家）,技术帮助,使更多产品通过PQ的措施,采取行动. . . 原来非常有限的资源vs巨大的责任及范围 开始仅1位专家-现在至少15个（包括从如法国中国政府借调4个） 商业计划及筹款方案-收到新资金（Gates 和UNITAID ） 内部SOPs和工作规程 ”申请者须知“（抗疟药） 编写新监管指南文件 对照产品的特殊指南 开始与厂家更直接对话 对更复杂的情况包括BE提出监管建议 制剂开发、技术转移、儿童剂型“考虑须知”,使更多产品通过PQ的措施,采取行动(2) . . . 更多资金(如.Gates, UNITAID) 更多培训 更多人员招聘 改善沟通 药监人员 生产厂家 捐资人及合伙人 针对潜在供应商提供主动途径 监管建议 技术支持 加强与WHO不同区域联系 不同区域有针对性的途径 成员国的能力建立,其他监管途径,USA FDA 临时审批与PEPFAR相连 包括WHO PQ名单
