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1、全东琴 军事医学科学院毒物药物研究所,新药的制剂处方工艺研究探讨,新药研究的任务,新药研究是一个严谨和复杂的过程,新药研究的主要内容,临床前研究 内容：药化、分析、制剂、药效、 药理、药代和毒理学 目标：为临床研究提供安全、有效、 可控的药物,安全性,一般药理学 急、慢性毒理,有效性,可控性,不良反应 安全系数 治疗指数,有效剂量 有效时间 作用机制,药效学 药代学,化学合成 药物分析 制剂学,药物成分 药物质量 释放速度,新药临床前研究的主要内容,报告内容,一、处方工艺研究现场核查与原始记录 二、国外处方工艺研究内容,第一部分,处方工艺研究现场核查与原始记录,核查要点,处方工艺研究及试制 1
2、. 研究及试制条件、设备 *1.1 处方工艺研究现场应有与研究项目相适应的场地、设备和仪器。 仪器设备型号、编号，使用记录 *1.2 样品试制现场应有试制该品的全部相应设备。 1.3 研制人员应从事过该项工作并与申报资料的记载一致。,核查要点,2. 原料药 *2.1 应有来源凭证和检验记录原件。必要时结合原料药 生产企业销售情况进行核查。 *2.2 购入时间或供货时间应与样品试制时间对应一致。 *2.3 购入量应满足样品试制的需求。 原料药购置量小于使用量,核查要点,3样品 3.1 样品试制量、剩余量与使用量之间的关系应对应一致。 处方筛选后小试23批，检验处方工艺的重复性与稳定性，一批进行影
3、响因素实验，确定包装、贮存条件，然后中试三批，其中一批除去外包装进行影响因素试验，三批模拟上市包装进行加速、长期稳定性试验。,核查要点,3样品 3.2 尚在进行的长期稳定性研究应有留样并有与申报资料一致的直接接触药品的内包装。必要时要求在现场利用检测仪器设备进行鉴别检验。,核查要点,4 研制记录 *4.1样品的试制应有制备记录或原始批生产记录。 4.2 申报批准文号所需样品的试制应在本企业生产车间内进行。 4.3 样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及内容、中间体检验记录等。申报批准文号所需样品的原始批生产记录应当符合药品生产质量管理规范的要求。,核查要点,4 研制记录 4.4
4、 申报批准文号所需样品的原始批生产记录应与申报工艺一致。 4.5 各项研究及临床试验所用样品的试制时间与批号间的关系应对应一致。,核查要点,4 研制记录 4.6 处方工艺研究记录应有筛选、摸索等试验过程的具体内容。 与资料相同，照抄资料，具体试验过程不详细：称量数据（天平的精确度）、搅拌时间、如干燥温度、时间（起始结束）。,核查要点,真实性 原始性,实验记录要求,实验设计 研究题目 实验目的 理论依据 研究方法 预期结果 工作进度 实验材料 经费预算,实验记录要求,实验记录 实验名称：本次实验的题目 实验时间：2013.06.14 实验环境：温度、湿度 实验目的：本次实验目的 实验材料：仪器、
5、试剂、辅料、动物（批号、来源） 研究方法：新建、引用 实验结果：数据、表格、图片 结果讨论：分析数据，做下一步实验设计。,实验记录要求,实验记录注意事项 书写:碳素/钢笔，不可用铅笔，英文缩写首次须中文注释 修改：修改处画斜线，不可涂黑，并由修改人签字 图片、照片：不得贴在记录纸背面，打印纸折叠或剪贴在记录纸上。,国外处方工艺研究内容注射剂,第二部分,1,研究主要内容,1,研究主要内容,1,研究主要内容,1,研究主要内容,1,研究主要内容,原料药的理化性质,吸湿性、静电性、溶解性、流动性、稳定性（杂质控制）、残留溶剂,1,研究主要内容,离子相容性研究,表1 离子及其来源,研究可能的离子与成品制
6、剂的相容性。将适宜的离子或化合物加入制剂溶液中， 40下加速实验，以监测溶液外观变化，变化的结果按时间进行记录。保证实验条件始终得到有效控制。,1,研究主要内容,实验数据表明，对碱和碱性离子不稳定，易变为红黑色或紫色。硫酸根离子和氯离子会导致药物从水中析出，而亚硫酸根离子无此反应。 建议：不宜与碱性金属离子及其化合物接触。,表2 离子相容性实验结果,1,研究主要内容,溶解度的pH依赖性 作为处方前研究的一部分，考察了AQ溶解度与pH之间的关系。 当pH值大于6时， AQ极易溶于水；pH值为8时，其溶解度大于 250mg/mL；pH小于或等于6时，其溶解度大约为35 mg/mL。,1,研究主要内
7、容,水溶液中pH稳定性 采用下列缓冲液，考察pH值对AQ水溶液稳定性的影响： 醋酸盐缓冲液(pH=3) 醋酸盐缓冲液(pH=5) 磷酸盐缓冲液(pH=7) 碱式硼酸盐缓冲液(pH=9) 碱式硼酸盐缓冲液(pH=11),图1 25C条件下pH值对AQ溶液含量的影响,1,研究主要内容,药物浓度与渗透压 作为等渗的静脉注射溶液，AQ制剂允许的渗透压范围在270 mOsm和330 mOsm之间。图2 显示水中AQ浓度对溶液渗透压的影响。虽然在水中极易溶解，但AQ产品的等渗要求限制了制剂中浓度不能超过50 mg/mL。,图2 AQ的渗透压曲线 注：横坐标：浓度(mg/mL 水中)；纵坐标：渗透压(mmo
8、l/Kg)。,1,研究主要内容,吹氮气/或容器顶部充空气 溶液中和容器顶部存在的氧气，加速了杂质的产生。氮气和容器顶部充氮气的方法经常用于生产和储存过程中，保护制剂中氧敏感性的物质。将溶液分别置于通氮气和空气的环境下，灌入带塞的和封圈的小瓶中，观测其物理变化。将分装好的各样品置于加速实验条件下(40C/75% RH, 60C和 80C)，监测其外观颜色变化。,1,研究主要内容,缓冲体系 评价AQ制剂中缓冲剂的作用，保持制剂所需的pH环境。下面列出了研究过的一些缓冲体系： 磷酸盐缓冲液: 磷酸氢二钠(Na2HPO3)/磷酸二氢钠(NaH2PO3) 醋酸盐缓冲液 ：10mM和20mM 碳酸钠(Na
9、2CO3)/碳酸氢钠(NaHCO3) 氨基丁三醇缓冲液 20mM 用氢氧化钠调pH,1,研究主要内容,抗氧剂 水解产物被氧化以后会使AQ制剂变黄。通过测定溶液中溶解氧气的水平，评价不同化合物的抗氧能力，如抗坏血酸、谷胱甘肽、亚硫酸盐、MTG。本实验确定MTG作为AQ的首选抗氧剂，进行进一步评价。图3 体现了单硫代甘油浓度对溶液中溶解氧的水平的影响。单硫代甘油能有效地降低溶液中溶解的氧气，将硫代甘油的浓度升至0.25%，就检测不到溶液中溶解氧的水平(0ppm)。,图3 单硫代甘油浓度中溶解氧水平的影响,1,研究主要内容,表3 80C条件下单硫代甘油(MTG)对制剂稳定性的影响,1,研究主要内容,
10、循环冻融对AQ制剂的影响 评价了AQ制剂的冻融稳定性。将经过两次冻融循环的样品进行分析，每个循环周期包括在-15C下存放一周和在25C下存放一周。测定详细的结果，包括特定杂质、pH值、含量和渗透压。所有参数的检测结果都符合标准的要求，说明循环冻融不会对制剂的外观、含量、杂质产生影响。,1,研究主要内容,加料顺序的影响 处方中各组分的添加顺序对新制剂的开发起到关键作用。氯化钠溶液加入注射剂中的顺序直接影响到药物在介质中的溶解度，因而十分重要。采用不同的氯化钠加入顺序，分别制备两批样品，再考察不同的加入顺序对样品杂质情况的影响。,1,研究主要内容,终点灭菌方法研究 研究了一系列的AQ制剂的终点灭菌
11、方法。不同的灭菌方法对AQ的外观和化学稳定性的影响。用高压灭菌法、伽玛射线辐射灭菌法、电子束辐射灭菌法对AQ进行终点灭菌时，破坏了制剂的外观：溶液浑浊、颜色变黄和油滴出现等现象。同时，这些灭菌方法还对AQ的含量和杂质产生影响。仅用过滤灭菌法(0.22m滤膜)进行灭菌时，制剂的外观、含量和杂质才符合要求。,1,研究主要内容,注射剂的光稳定性研究 将注射剂装于主要容器和典型的商品包装中，放置在1.2兆照度和200Wh/m2的白光下，考察其光稳定性；直接包装和商品包装的避光对照组用铝箔包裹；空白注射剂进行相同处理。,1,研究主要内容,温度偏差实验 本研究考察储藏温度偏离对样品的影响。 “短期温度偏离
12、研究”的设计基于如下理由，在药物销售期间，可能遇到超高气温和超低气温的极端情况。本实验的条件为在40和75%RH放置两天后，再置于-20的环境中持续两天。考察pH值、含量、有关物质。,1,研究主要内容,注射器和输液管相容性 考察了与三种不同品牌的市售注射器，两种静脉输液管装置的相容性。 考察的注射器包括： 1Becton-Dickson，30mL，出液口密封(批号 5110785) 2Terumo，30mL，出液口密封 (批号 FC23) 3Kendall，35mL，出液口密封，Monoject，东京保健公司(批号 513800428) 考察的静脉输液装置包括： 1Buron Basic 静脉
13、输液装置(静脉输液管)，配合SafeLine有两个注射管和通用针头的装置，18.9厘米，91英寸(批号：60458608)。 2Baxter Basic 静脉输液装置(静脉输液管)，配套一个103英寸长的输液管，其上有一个旋钮流速调节装置(批号：S05D14032R)。 当AQ与上述注射器和静脉注射装置进行接触时，室温下放置48 小时，未发现其外观、pH值、含量和杂质情况有显著变化。,1,研究主要内容,过剩药量（注射剂） 该制剂无药物过剩。在开发过程中， 每瓶标示量为30mL的AQ制剂，一般会灌入32.1mL，以确保单次给药最少达到30mL。32.1mL的灌装体积，考虑了标示量(30mL)，U
14、SP规定的瓶滞留量(0.8mL)，灌装机器的滞留量(上限为4%)。生产的灌装机器，其精度比制剂开发所用的机器精度要高，所以最终的过剩药量需在商品生产的过程中确定。,1,研究主要内容,配伍研究 虽然AQ无需稀释，但可能会与其它静注液体联合用药。研究与其它常见静脉注射液的相容性。AQ和其它注射液分别以1:28或50:50的比例进行混合，并在室温下放置，在不同的时间点对样品进行分析。 与以下静脉注射液混合时，在室温下放置，其相容性能保持48小时以上： 5%葡萄糖注射剂 5%葡萄糖和0.2%氯化钠注射剂 5%葡萄糖和0.45%氯化钠注射剂 0.9%氯化钠注射剂 Lactated Ringers 注射剂 Lactated Ringers和5%葡萄糖注射剂,1,研究主要内容,批量处方（注射剂） 注射剂(AQ)，用于新药注册时，批量(300L) 生产的处方，当进行商业生产时批量扩增至2000L，可以采用表所示的处方。,1,研究主要内容,1,研究主要内容,关键步骤和中间产品控制,1,研究目标,制剂处方工艺研究：根据药物的性质筛选处方工艺，处方合理；工艺可行、可重现；产品可控。,谢谢,
