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1、仿制药品注册的政策法规变化、主要技术要求和常见问题解析,主讲人：孙亚洲 2015.10.18 北京,1,2,3,一、未来仿制药审评法规的修订与发展预期,最主要的特点：新药分类与国际接轨,依据：国务院新闻办2015年8月18日新闻发布会公布的 关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见,4,局令28号分类： 1、未在国内外上市销售的药品 2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂 5、改变国内已上市销售药品的剂型， 但不改变给药途径的制剂。 6、已有国家药品标
2、准的原料药或者 制剂,未来新的分类： 1、新药：未在国内外上市销售的药品 2、创新型新药：如前体药物，改盐/或酸根类，新的缓/控释制剂、微球/粒、微乳、脂质体等。 3、仿制药品 3.1 国外上市但未在国内上市 3.2 国内已上市,（一）新药分类,5,（一）新药分类,1.国外上市但未在国内上市 1.1 原分类 （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。 1.2 新的分类
3、预测 基本按照已有分类，但可能会明确“不能改变国外已上市制剂的剂型” 。 1.3 技术要求 实质性改变的可能性很小！仍然维持注册临床和注册生产的“两报两批” ， 备案制的可能性较低。 1.4 原因分析-药物本身存在种族差异！如心得安、非布司他、 罗氟司特等。 （1）国内新药研发的整体水平与国外发达国家差距巨大，研究水平不到位。 （2）临床试验为“第一关键要素”，但非药监系统单位-临床医院监管乏力 。 （3）全国整体诚信度体系尚未建立，缺乏“自律”的社会基础。,2.1 原分类 已有国家药品标准的原料药或者制剂。 2.2 新的分类预测 维持原有不变，但可能把“不改变给药途径，合理的普通改剂型”归入
4、其中。 2.3 技术要求 不会有明显改变。 2.4 原因分析 普通剂型之间的改变不太可能归入“创新型新药”。,6,2.国内已上市,（一）新药分类,国家大政方针-全民创新，全民创业！ 大势所趋，药监局必须符合国策！,7,（二）对“上市许可持有人制度”的评价,1、变化：把产品的批准文号和产品生产两者分离！ 2、实行范围：暂定在“新药”进行试点，有可能扩大到“创新型新药”。 3、机遇：提高研发者/单位的积极性，可以不只是为“别人做嫁衣”！ 4、挑战：国情所限，实际上近5-10年内，持有人在最终的商业上获得 成功的可能性极微！ 5、研发者的误区 （1）不注重产业化，以为实验室小试/中试成功即完成90%
5、的工作，实际上只是10%的工作-万里长征刚起步！ （2）研发-关注点在创新；生产-关注点在高质量的可重复性。不懂药品生产的实质-难以开发出真正可产业化的产品！,8,6. 可操作性-需要持有人、生产企业/销售人多方在实践中不断磨合,（1）持有人不懂生产的GMP管理，特别是最重要的环节-药品销售，如何和生产方、销售方“愉快”合作？ （2）整个体系的产品质量为持有人负责制，如何协调生产企业、营销企业把好质量关？ （3）在现有的产品所有权人委托产品批准文号持有企业（若干年后可拥有产品的所有权）进行“委托加工”的模式上，如何提高到上市许可持有人委托生产企业进行生产（非产品和批准文号所有人）？ （4）持有
6、人需要建立起一支懂得药品生产、销售的队伍，否则无法与生产和销售企业对接-团队的重复建设。,（二）对“上市许可持有人制度”的评价,管理方面的变化及问题： 1、所有类别均由国家集中受理，还是分类别？ 2、集中受理后省级药监部门如何发挥作用？ 3、研制现场考核，特别是属于备案制的仿制药是否还进行？由谁承担？ 4、动态生产考核很可能改到技术审评完成后，根据不同类别由不同级别的监管部门进行。 5、现场考核会发生根本性的变化，真正起到应有的作用，是弄虚作假申请人难以逾越的一道“鬼门关”。,9,（三）资料受理的变化-集中受理,由各省级药监部门的受理，改变为国家局集中统一受理,1、备案制：注册资料受理后一个月
7、内，药审中心按照类似“立卷审 查”的形式进行预审，做出容许申请人自行开展生物等效性研究，或退审的意见。 2、优点：一报一批，大大缩短注册申报后等待审评的时间。 3、缺点：缺少了临床审评关，大大增加了研发水平不高的注册申请 人的注册风险，把退审的可能性推迟到了完成生物等效性以后，申请人的研发费用大幅增加。,（四）生产注册资料的备案制,10,适用范围：直接进行生产注册，且需要进行生物等效性 试验研究的仿制药品。,审评人员没有替注册申请人“把关”的义务，风险自担！,1、国家局140号文 仿制药按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批。已经受理的仿制药注册申请中，国内已有批准上市原研药的，没有达到
8、与原研药质量和疗效一致的不予批准；国内尚未批准上市原研药的，按原标准有条件批准，企业在上市后3年内需通过与原研药的一致性评价，未通过的届时注销药品批准文号；企业可以选择撤回已申报的仿制药申请，改按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报，单独排队进行审评审批，批准上市后免于参与仿制药质量一致性评价。 2、解读 （1）是为了解决积压品种出台的政策，但在研或今后研发的未注册申报仿制药均应遵循该核心原则。,（五）提高仿制药审批标准,11,核心：与原研药质量（指体外，各项理化指标）和 疗效（指体内，包括药效和不良反应）一致。,（2）分不同情况区别处理 国内有原研药的上市的，必须与原研药进行对比研究，
9、达到一致才能批准。 国内无原研药上市的，如研究达到技术指导原则要求，可以先批准上市，3年内重新开展一致性评价并获得通过。 或者撤回重新研究再申报！可以给予特殊政策。 （3）已注册申报仿制药品种审评方式的变化 需要进行生物等效性试验的固体制剂，实行备案制管理，按照立卷审查的技术要求初审，通过者自行进行生物等效性试验。 审查标准：无重大缺陷即可；时间：2015年底前结束；结果处理：不通过者发放退审批件；通过者按照注册顺序发放等效性试验批件。 仿制药和补充申请基本不发补，一次性给予通过或不通过的审评结论文件。,12,误区：是指体内生物等效性未与原研药进行对比；CTD资料的质量研究部分必须与原研药对比
10、！可以没有合法来源，如何得到是研究者的事情。,1、国家局140号文 对已经受理的相同品种，按照统一的审评标准和尺度组织力量进行集中审评。对不符合规定的，及时作出不予批准的决定；符合规定的，按申报顺序依次作出审批决定并制发批准证明文件。 2、解读 （1）主要是对3类及3类以下品种按照此规定执行。 （2）会大大加快积压品种的处理速度。 （3）对研究工作不充分的注册申请人，特别是对不踏实做研究，想走投机取巧，抢报占坑行为者是沉重打击。 有研究工作充分、规范到位的注册资料，则自然把该品种的整个审评的尺度抬高！,（六）积压的同品种实行集中审评,13,6个手性中心，共36个异构体 申报单位A：由具有4个手
11、性和2个手性的基团对接，去保护基等共3步；起始物料质量对部分非对映异构体和对映异构体进行控制；过程中未对杂质的来源、传递和清除进行研究；制备出约16个杂质用于成品质量研究。 申报单位B：从无手性开始合成，路线十几步；合成纯化出45个杂质，用于每步的杂质来源、传递和清除的研究。,14,例：替格瑞洛,B单位更符合技术法规的要求，审评老师一定会参照其研究情况 制定审评的标准，但不一定必须做到B单位的水平。,1、由中检院主导，负责组织实施 2、各方意见不一致争论不下，几年未见具体实行技术法规出台。 （1）体外溶出度评价派：认为90%左右的药物可以仅凭溶出度的4条曲线一致性对比，即可达到体内效果的一致。
12、 （2）体内生物等效性评价派：认为体外溶出度曲线的一致性并不能代表体内的一致性，必须进行体内的生物等效性试验。 3、管理方的困惑：主流意见是同意以体内等效性为最佳评价方式，但涉及的品种有几十万个，以国内可以承担等效性研究的临床基地计算，可能需要几十年才能完成，实际上无法操作！ 4、企业的对策：建议企业根据品种在市场上的地位，选择本企业的“拳头产品”，充分查询、综合其体内外研究的资料，在溶出度曲线一致性评价基础上，除属于BCS一类的药物外，推荐继续进行生物等效性试验来评价跟原研药的一致性。-对市场销售有显著的意义！ 其它非主流的可有可无产品，建议以溶出度曲线评价为主。,（七）一致性评价,15,1
13、、国家局140号文： 药审中心及时发布药品注册申报数量情况。国家局会同有关部门适时发布限制审批仿制药品种目录。列入该目录的品种范围为： （1）市场供大于求的品种；（2）活性成分不明确、结构不清楚或疗效不确切的品种；（3）安全性存在风险的品种；（4）剂型或规格不合理的品种。 对活性成分不明确、结构不清楚、疗效不确切或安全性存在风险的已上市品种，相关生产企业需在3年内进行再评价，未能通过再评价的，注销药品批准文号。再评价期间，不受理仿制其药品的注册申请；已受理的退回申请，待评价结果出来后由企业重新申报。对剂型或规格不合理的，注销已上市品种的药品批准文号；不受理该仿制药品品种的注册申请；已经受理的申
14、请不予批准。 审评审批过程中发现属于上述（2）、（3）、（4）三种情形的已上市品种，尚未列入限制审批仿制药品种目录的，及时列入限制审批仿制药品种目录。,（八）引导申请人理性申报,16,2、解读 （1）明确限制审批仿制药品种目录的范围。 （2）属于(2)、(3)、(4)的范畴 临床有安全性问题品种，已被后期上市的疗效更确切、安全性更好的新药所取代的品种。如缺乏研究资料的地标升国标品种、多组分生化药注射剂、中西药复方口服和注射剂等，技术审评将不予认可，申请人不宜再进行相关的仿制和变更研究，同时还应关注原批准品种继续生产的安全性风险。对于注射剂剂型选择不合理的相关变更、增加不合理规格等补充申请，技术
15、审评也将不予认可。（甚至出现原批准文号也被撤销的情况） 历史原因造成在剂型、规格合理性方面有问题的品种。在开展仿制和补充申请的研究时，首先应从化合物的安全性和有效性、剂型合理性、规格合理性等方面考虑拟品种的立题合理性。,17,立项可行性一直是不被重视的重大问题-即不是国内外已被批准的均是仿制的目标,1、国家局140号文 对此类注册申请，申请人需证明其技术创新性且安全性和有效性，以及与原剂型比较具有明显优势。凡无法证明具备上述优势的，不予批准。改变剂型和规格的儿童药除外。 2、解读 以获得独家品种为目的的、没有充分依据的2、4、5类药物将很难得到批准。 如以提高技术水平为依据，将难溶性药物通过微
16、乳化、微球、脂质体技术等制成新剂型的。 改变剂型和规格的儿童药除外，是指将成人和儿童通用的药物剂型改变为适合儿童给药的专用剂型；以及将成人的大规格改为专用于儿童的小规格。,（九）严格控制改变剂型、改变酸根、碱基，以及改变给药途径注册申请的审评审批,18,（一）政策依据 具体内容：加快临床急需药品的审批。申请人提出的儿童用药注册申请和申请人在欧盟、美国药品审批机构同步申请注册的药品，实行单独排队，加快审评审批。国家卫生计生委、工业和信息化部根据临床应用情况提出临床急需、短缺药品清单，国家食品药品监督管理总局会同有关部门研究提出意见报国务院批准后纳入加快审批范围。对已经受理的临床急需且专利到期前3年的临床试验申请和专利到期前1年的生产申请，加快审评审批。,二、优先审评的政策解读、品种与问题分析，首仿药在审评过程中的优势所在,19,国家食品药品监督管理总局关于征求加快解决药品 注册申请积压问题的若干政策意见的公告（201
