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1、新药研发相关知识介绍,主要内容 新药研究开发的基本概念 新药发现 新药开发,药品： 指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症、用法和用量的物质。 药物的基本属性: 安全性、有效性、稳定性、可控性 新药: 指(我国)未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。 新药注册分类： 中药天然药物 化学药品 生物制品,1. 新药研究开发相关概念,古代药物：植物、动物、矿物生药汤剂、酒剂、 散剂、膏剂 酊剂、醑剂、 浸膏 18世纪中期，开始用动物实验对药物进行毒性测试。 19世纪后期，化学工业发展，为新药研究奠定基础。
2、20世纪40-60年代是新药研究的黄金时代。 40年代：青霉素、链霉素、磺胺 50年代：利血平，奋乃静 60年代：维拉帕米、山莨菪碱、胺碘酮 60年代后期：-受体阻滞剂 70年代以末：新药开发速度减慢,药物的起源,世界新药研发（上市）速度 60年代 844个 70年代 665个 80年代 518个 90年代 约400个,世界新药类别分布 抗感染药 20.78% 心血管药 18.83% 抗肿瘤药 13.96% 神经精神药 10.39%,世界十大制药公司排行榜 1. Pfizer（辉瑞）美国 2. Johnson同时,要加强中药 新剂型的研究,健全现代化的中药研发和生产管理体制,使之符合国际上 认
3、可的GAP、GLP、GMP、GCP、GSP等管理规范。 中药现代化的核心是创新和发展，其内容包括原药材的现代化、中药剂 型现代化、中药质量标准现代化、中药生物技术现代化、中医药理论现 代化和中医药信息现代化。 植物细胞大规模培养技术：中药材标准化生产！ 道路是曲折的，前途是光明的！ 路漫漫其修远兮，吾将上下而求索！,发现,I 期,II 期,III 期,IV 期,政府审批,临床前 研究,临床实验,平均约15年,新药发现,新药开发,新药研发流程,新药证书,新药研发涉及的学科,药物化学 天然药物化学 生化药学 药理学 毒理学 药剂学 制药工艺学 药物分析化学,新药研发特点,投资高：需要合成大量的化合
4、物，耗用大量的实验动物，耗资巨大。 周期长：现一般认为得到一个新药需合成上万个化合物，耗资数亿美元，时间10-12年。 风险高 利润高 竞争激烈 全球生物和医药业年产值2000亿美元，其中R&D费用在130亿美元。 新药开发成功率约为1/10000。从研发到市场准入平均花时4800个工作日，耗资3亿美元。,2. 新药发现,从天然产物中发现药物的提取分离天然药物化学 从现有药物改进药物合成药物化学 药物筛选药理学 根据生理病理机制设计药理学 有些新药的发现是几个途径综合的结果,天然产物来源 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物,天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性
5、资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同,2.1 天然产物,从天然产物中发现-植物,白藜芦醇,从天然产物中发现-微生物,青霉素、链霉素、氯霉素、土霉素、红霉素等重要的抗感染药物。,青霉素,青霉菌,从天然产物中发现-动物,从蛇毒得到的a-Bungrotoxin可与乙酰胆碱结合， 从Puffer鱼得到的Tetrodotoxin可阻断钠通道， 从蜂毒中得到的Apamis可阻断钙离子通道，而激活钾离子通道。,水蛭,从天然产物中发现-海洋生物,还是一个待开拓的新的药物的研究资源,2.2 以现有的药物为新药研究基础,优点： 成功率大。 改善药物的吸收，减少药物的毒副作用，减少耐
6、受性，使药物长效，速效，高效为研究目标。 天然药物的结构简化的代用品，还可以降低药物的成本。,近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物，称原型药物（Prototype Drug）。随之出现了大量的“Me-too”药物。“Me-too”药物特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当。这种旨在避开“专利”药物的产权保护的新药研究，大都以现有的药物为先导物进行研究。例如兰索拉唑及其它的拉唑的研究是以奥美拉唑为先导物的，其活性比奥美拉唑活性更强。,3.用药理模型筛选新药,现在应用的药物中有相当数量是筛选得到的。 在许多大制药公司的研究室里，药物筛选仍是常规和重要的
7、工作。 一个化合物现常用多个病理模型筛选。 我国在上海也建立了国家的新药筛选中心。,艾利希研究抗梅毒药物,用螺旋体Treponema作感染兔子的病原，逐一试验所合成的化合物，得到了具有选择性的抗梅毒的药物胂凡纳明,该筛选方法存在的问题,需要合成大量的化合物，耗用大量的实验动物，耗费巨大人力、物力、财力。 现一般认为得到一个新药需合成上万个化合物，耗资数亿美元，时间10-12年。,HTS (High-throughput screening) :是一种药物筛选新方法。采用分子、细胞水平的药物筛选模型，可从大量的样品中鉴别出对确定的分子靶点有相互作用的微量活性化合物。计算机控制，自动化操作，可实现
8、一药多选，具有快速、微量、灵敏的特点。 HTS是新药发现的初始阶段，其目标是利用相关的生物分析找出有生物活性的化合物。观察的是药物与分子靶的相互作用，能够直接认识药物的基本作用机制。目前所用的模型主要集中在受体、酶、离子通道以及各种细胞反应方面。近年来也出现了基因水平的药物筛选模型，使药物筛选的范围更加广泛。,解决方案-高通量筛选,HTS筛选的基本步骤 第一步：选择分子靶。选择的依据是来源于国际上医学生物学的新成果。目前国际常用的分子靶有以下几类：A、细胞膜受体；B、离子通道蛋白；C、酶蛋白；D、细胞核受体；E、转运蛋白。 第二步：建立稳定表达分子靶的生物体系。 靶是蛋白-克隆相对应的蛋白，在
9、大肠杆菌中表达和提纯； 靶是细胞受体-克隆出的基因转化到载体细胞中，建立稳定的细胞株。 第三步：建立简便快速的大规模的生物检测方法。 第四步：进行大规模的药物筛选。,3. 新药开发研究,概念：验证临床前研究候选化合物安全、有效、稳定、质量可控，直至获准新药上市的过程为新药开发研究。 新药开发研究分为临床前研究和临床研究两个阶段。,新药开发研究示意图,3.1 临床前研究,3.1.1 药学研究： 化学原料药要确证药物的化学结构；多组分药物，确定其主要药效成分的结构。在此基础上研究：制备工艺、制剂处方、药物理化常数、纯度检查、含量测定、质量稳定性研究。,3.1.2 药效学研究：评价化学物质的生物活性
10、和确定药物作用机理。 评价方法： 体外细胞培养和酶系统 离体动物组织试验 整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物） 意义： A. 发现研制新药及对药物进行再评价； 为新药的临床研究奠定基础； 补充临床研究的不足； 揭示药效的物质基础，开展作用机制及配伍规律研究。,3.1.3 一般药理学研究： 指对新药主要药效作用以外广泛药理作用的研究。主要药物作用特征、对机体重要系统（神经、心血管、呼吸系统）的影响。 A.精神神经系统：观察给药后动物的外表、毛发、姿势、步态等行为活动。有无麻醉、催眠、镇静、体位变化等。 B.心血管系统：给药后动物心率、心律、血压、心电图等有无变化。 C.呼吸系统：给药后呼吸频率、
11、幅度和节律变化。 D.其他：消化、泌尿、血液、免疫等。,药物在体内的吸收、分布及排泄动力学，研究机体对受试药物的处置规律。 目的：了解新药在动物体内动态变化的规律和特点 内容：吸收、分布、排泻、血浆蛋白结合 方法：及时收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物解剖后的组织和器官。,3.1.4 药代动力学研究(ADME)：,3.1.5 毒理学测定 急性毒性研究单剂量和/或多剂量短期给药。给药剂量向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平。 亚急性或亚慢性毒性研究最少为2个星期给药、3个或更多剂量水平和2个物种。 慢性毒性研究用于人体一周或以上的药物
12、，必须要有90-180天的动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾病治疗，必须进行一年或更长的动物试验。 致癌性研究当一个化合物具有足够的前景进入人体临床试验时才进行。 生殖研究包括：抚养和交配行为、胚胎早期、早产和产后发育、多代影响和致畸性。 基因毒性或诱导研究测定试验化合物是否引起基因突变或引起微粒体或DNA的损伤。,3.2 临床研究 主要任务： A、按照GCP的要求和规定是在人体上确证新药的疗效和毒性。 B、临床研究是评价侯选药物能否成为一个新药的最终的标准，这一阶段称为New drug application, NDA. 新药临床试验分为、期。,1、期（phase ）:初步临床药理学及人体
13、安全评价试验。观察人体对新药的耐受程度和药物代谢动力学（pharmacokinetics）,为制定给药方案提供依据。 对象：健康志愿者。 2、期（phase ）：是随机盲法对照临床试验。重新评价药物的药代动力学和排泄情况；对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。 对象：少数病人志愿者。 3、期（phase ）：是扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。 对象：更大范围的病人志愿者。 4、期（phase ）：是新药上市后监测。注意罕见不良反应。,3.3 新药的申报与审批 新药的申报：完成 期临床试验后经国家药品监督管理局批准，即发给“新药证书”；持有“药品生产企业许可证”，并符合GMP要求的企业或车间可同时发给批准文号，取得批准文号的单位方可生产新药。,新药申报流程,3.4 上市及监测,IV期临床研究和上市后监测 理解药物的作用机理和范围； 研究药物可能的新的治疗作用； 说明需要补充的剂量规格 上市后的药物副作用（Adverse drug reaction, ADR)报告 发现并在15个工作日内报告FDA 年度报告,Thank you!,
