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1、第十章,巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,课程：药物分析1,专业班级：药学101 102,所在学院：化学化工学院,任课教师：边可君,巴比妥类和苯并二氮杂卓类药物是临床常用的催眠镇静药。由于这些药物应用广泛，容易因不合理使用而引起中毒。 样品： 药物的原料 制剂 生物样品,Contents,本章重点介绍： 一、化学结构与性质 （化学性质与分析方法间的关系） 二、鉴别试验 三、含量测定,10.1 巴比妥类药物的分析,一、 巴比妥类药物的结构与性质,丙二酸酯,环状丙二酰脲,缩合,巴比妥类药物的基本结构,巴比妥类药物的基本结构通式,1,3,2,亚胺基团,1,3-二酰,1，3二酰亚胺基团,H,H
2、,互变异构为烯醇式结构,弱酸性,弱酸性,环状母核部分,环状丙二酰脲 1,3-二酰亚胺基团,决定巴比妥类药物特性,5,1,5,5-取代,1,5,5-取代,R1,R2,R3,S,硫取代,亚硝基化反应 甲醛-硫酸反应,苯巴比妥,使碘、溴或高锰酸钾褪色,司可巴比妥钠,硫喷妥钠,PbS,二、 巴比妥类药物的理化性质(Physical and chemical properties) （一）性状： 白色结晶或结晶性粉未，具有固定的熔点。,（二）溶解度： 游离巴比妥类药物 于水， 于乙醇等有机溶剂； 其钠盐则 。,微溶或极微溶,易溶,于水，而 于有机溶剂,易溶,不溶,（三）稳定性 六元环的结构比较稳定，酸，
3、氧化剂，还原剂时不会破裂，碱共沸时则水解开环。,（四）弱酸性 * 酮式-烯醇式互变异构 * 在水溶液中可以发生二次电离,本类药物的水溶液显弱酸性（pKa为7.3-8.4），可与强碱形成水溶性的盐类,与强碱的成盐反应（主要是钠盐）：,用于分离、鉴别、检查、含量测定,（五）水解反应,2NH3,具氨臭味，可使湿润红石蕊试纸变蓝,巴比妥钠注射液不能预先配制进行加热灭菌，须制成粉针剂，临用时溶解。,1. 与银盐的反应,5,5-取代,（六）与重金属离子反应,一银盐是可溶性的，硝酸银应过量。,1，5，5取代的药物只能形成一银盐,2. 与铜盐的反应 （Zwikker反应）,首先巴比妥在碱性的吡啶溶液中易形成更
4、多的烯醇式异构体；吡啶与铜离子形成配位二价阳离子；与二位碳上的氧结合，成有色络合物。,有色配位化合物,用这种形式表示也是一样的,在pH较高的溶液中，5，5取代的亲脂性越强，生成的紫色物越容易溶于氯仿，可以此鉴别。,3、与钴盐的反应（Parri试验）,反应条件： 无水条件，所用试剂均应不含水分。 常用试剂：无水乙醇或甲醇， 醋酸钴、硝酸钴或氧化钴； 碱性：异丙胺或吡啶。,与铜盐吡啶法有什么不同？,4 、与汞盐的反应 巴比妥类药物+汞盐白色 （可溶于氨试液） 可用硝酸汞或氯化汞。汞可以看作是碱，而二酰亚胺之氨基是具有酸性的。成沉淀的汞盐。,+ Hg(NO3)2,-HNO3,+ NH3 + H2O,
5、白色,（七） 与香草醛（vanillin）的反应,BP 2009，英国药典： 瓷盘中加戊巴比妥10mg，香草醛10 mg，硫酸2ml，混合，水浴上加热，2min，产生棕红色，放冷，加乙醇5ml，先变紫后转蓝。,H2SO4 -H2O,+,CH3CH2OH,棕色,H,H,棕色-紫色-蓝色,和水相比，乙醇是碱，生成烯醇式的异构体。,（八）紫外吸收光谱特征 巴比妥类药物的紫外吸收光谱 特征和其电离的程度有关,硫代巴比妥类药物在酸性或碱性溶液中，均有较明显的紫外吸收,巴比妥类药物，在酸性溶液中，因不电离，几乎无明显的紫外吸收。 在pH10的碱性溶液中，发生一级电离，于240nm波长处有最大吸收。 在pH
6、13的强碱性溶液中，发生二级电离，最大吸收红移至255nm波长处,H2SO4溶液(0.05mol/L) 未电离 pH9.9缓冲溶液 一级电离 NaOH溶液(0.1mol/L) (pH 13) 二级电离,巴比妥类药物的紫外吸收光谱,A,nm,255nm,240nm,1,5,5-三取代巴比妥类药物不存在二级电离，最大吸收波长不变。,硫代巴比妥类药物在酸性或碱性溶液中，均有较明显的紫外吸收。,硫喷妥的紫外吸收光谱 HCl 溶液 (0.1mol/L) NaOH 溶液 (0.1mol/L),巴比妥类药物的紫外吸收光谱特征和其电离的程度有关。,（九）、色谱行为特征 TLC、GC、HPLC TLC： 生物样
7、品分析 一般采用对照品（或标准品）比较法，要求供试品斑点的Rf值应与对照品斑点一致。,取巴比妥类药物50ug，点于硅胶60F254薄层板，氯仿：丙酮（4：1）展开，温热空气干燥，先喷2%氯化汞乙醇液，再喷2% 1，5-二苯卡巴腙。在紫色背景上显白色斑点。,GC：巴比妥的GC行为很好。,（十) 显微结晶 药物本身的结晶,苯巴比妥： 球形花瓣状,巴比妥： 长方形；,反应产物的结晶,巴比妥 铜吡啶试液 十字形紫色结晶,苯巴比妥 铜吡啶试液 细小不规则或似菱形的浅紫色结晶,10-4,二 鉴别试验(Test of identification),（一）、丙二酰脲类反应 本品显丙二酰脲类的鉴别反应,为共有
8、的反应，收载于药典附录中。,取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml与水10m1，振摇2min，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即白色沉淀，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶解。,1. 与银盐的反应,附录 一般鉴别试验,取供试品约50mg，加吡啶溶液（110）5m1，溶解后，加铜吡啶试液（硫酸铜4g，水90ml溶解后，加吡啶30m1，即得）1m1，即显紫色或生成紫色沉淀。,2. 与铜盐的反应,（二）熔点测定及衍生物熔点测定 1. 熔点测定,巴比妥类的钠盐酸 游离巴比妥类药物 过滤 洗涤 干燥 测熔点 举例如下：,司可巴比妥钠的鉴别 ChP（2010） 取本品约1 g，加水10
9、0 ml溶解后，加稀醋酸5ml，强力搅拌，再加水200ml，加热煮沸，溶解成澄清溶液，（液面无油状物），放冷，静置，析出结晶。过滤，结晶在70 干燥，熔点约为97 。,苯巴比妥钠的鉴别 ChP（2010） 取本品约0.5 g，加水5 ml溶解后，加稍过量稀盐酸，即析出白色结晶性沉淀，滤过；沉淀用水洗净，在105干燥后，依法测定，熔点为174-178。,2、制备衍生物测定熔点,（三）特殊取代基或元素的鉴别试验反应,（1）与碘试液的反应 司可巴比妥钠 ChP（2010） 取本品0.1 g，加水10 ml溶解后，加碘试液2m1，所显棕黄色在5 min内消失。也可使溴试剂褪色。,不饱和烃取代基的反应,
10、丙烯基的反应,I-,（2）与KMnO4的反应 含不饱和取代基的巴比妥类药物具有还原性，在碱性水溶液中与紫色高锰酸钾反应生成棕色二氧化锰。,KMnO4,2. 苯环取代基的反应,（1）与亚硝酸钠-硫酸反应,紫红色,确切原理不清，可区别是否含有苯环。 【鉴别】取本品约10 mg，加硫酸2滴与亚硝酸钠约5 mg，混合，即显橙黄色，随即转橙红色。,（2）与甲醛-硫酸反应,无此现象,取本品约50 mg，置试管中，加甲醛试液1 ml，加热煮沸，冷却，沿管壁缓缓加硫酸0.5 ml，使成两液层，置水浴中加热。界面显玫瑰红。,苯巴比妥 ChP（2010） （3）硝化反应： 与硝酸钾硫酸共热，发生硝化，生成黄色硝基
11、化合物。,3. 硫元素的反应,NaOH,S2- + Pb2+PbS黑,硫代巴比妥类与巴比妥类的区别,4、钠盐的反应 ChP附录“一般鉴别试验” 焰色反应 与醋酸氧铀锌反应,黄色,黄色,本节小结 1掌握巴比妥类药物的化学结构与分析方法间的关系： （1）弱酸性 （2）水解性 （3）与重金属离子的反应,2掌握巴比妥类药物的鉴别： （1）与重金属的反应 （2）特殊取代基（不饱和烃基取代、芳环取代）和硫元素的鉴别试验,2010：121125用于鉴别反应的药物 A、硫喷妥钠 B、苯巴比妥 C、A和B 均可 D、A和B 均不可 121、与碱溶液共沸产生氨气 122、在碱性溶液中与硝酸银试液反应生成白色 沉淀
12、 123、在碱性溶液中与Pb2+离子反应，加热后有 黑色沉淀 124、与甲醛-硫酸反应生成玫瑰红色环 125、酸性溶液中与三氯化铁反应显紫堇色,C,C,A,B,D,98：81、巴比妥类药物在吡啶溶液中与 铜吡啶试液作用，生成配位化 合物，显绿色的药物是 A、苯巴比妥 B、异戊巴比妥 C、司可巴比妥 D、巴比妥 E、硫喷妥钠,98：136、巴比妥类药物的鉴别方法有 A、与钡盐反应生成白色化合物 B、与镁盐反应生成红色化合物 C、与银盐反应生成白色沉淀 D、与铜盐反应生成有色产物 E、与氢氧化钠反应生成白色沉淀,99：82、硫喷妥钠与铜盐的鉴别反应 生成物为 A、紫色 B、绿色 C、兰色 D、黄色
13、 E、紫堇色,99m:140、巴比妥类药物具有的特性为 A、弱碱性 B、弱酸性 C、易与重金属离子络合 D、易水解 E、具有紫外特征吸收,三 特殊杂质的检查 (The relative substance test),1. 酸度 2. 乙醇溶液的澄清度 3. 中性或碱性物质 重量法,Syn of Amobarbital (P15) 用丙二酸二酯合成法，在乙醇钠的催化下，在2位碳上先上较大的异戊基，再上较小的乙基，最后与脲素关环缩合。,三、特殊杂质试验,(一) 苯巴比妥的特殊杂质检查,三、特殊杂质试验,1 酸度 主要控制苯基丙二酰脲。是乙基化产物不完全而产生的。因5位存在氢，使酸性比巴比妥强，能
14、使甲基红指示剂成红色。,检查方法 取本品0.2克，加水10ml，煮沸搅拌1min，放冷，滤过，去5ml，加甲基橙1d，不得显红色。,2 溶液的澄清度 主要控制苯巴比妥中乙醇不溶性杂质，利用苯巴比妥酸等在乙醇中的溶解度小的特性进行检查。,取苯品1.0g，加乙醇5ml，加热回流3min，溶液应澄清。,3 中性或碱性物质 2-苯基丁二酰胺，2-苯基丁二酰脲或分解产物。不溶氢氧化钠而溶于乙醚。苯巴比妥溶于氢氧化钠而不溶于乙醚，用提取重量法测定杂质含量。,检查方法： 碱性条件下乙醚提取，蒸干乙醚，称重。不能超过0.3%。,（二） 司可巴比妥钠的特殊杂质检查 1 溶液的澄清度 极易溶于水，水溶液应澄清，用
15、新煮沸过的冷水，以防与二氧化碳反应，析出司可巴比妥（司可巴比妥比碳酸的酸性更弱）。,取本品1.0g，加新沸过的冷水10ml，溶液应澄清。,2 中性及碱性物质 副产物和分解产物，酰脲或酰胺类化合物等。不溶于氢氧化钠而溶于乙醚，碱性提取，干燥，称重，测残渣。 检查方法同苯巴比妥。,四 含量测定(Assay),一、银量法苯巴比妥,溶剂 甲醇 + 3%无水碳酸钠,终点指示 自身指示终点 电位法指示终点,Na2CO3,反应摩尔比11,ChP ,二、溴量法司可巴比妥钠,（一）原理,(定量过量),反应摩尔比 12,三、UV(对照品法) 注射用硫喷妥钠,95：78、凡取代基中含有双键的巴比妥类药物，如司可巴比妥钠，中国药典（1990年版）采用的方法是 A、酸量法 B、碱量法 C、银量法 D、溴量法 E、比色法,97：138、中国药典（1995年版）中司可巴比 妥钠鉴别及含量测定的方法为 A、银镜反应进行鉴别 B、采用熔点测定法鉴别 C、溴
